Accueil Santé & Bien-être Calmer les neurones surexcités peut protéger le cerveau après un AVC

Calmer les neurones surexcités peut protéger le cerveau après un AVC

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Une nouvelle étude a incité les scientifiques à reconsidérer une idée autrefois populaire mais controversée dans la recherche sur les AVC.

Les neuroscientifiques pensaient qu’à la suite d’un AVC, le fait de calmer les neurones surexcités pourrait les empêcher de libérer une molécule toxique capable de tuer les neurones déjà endommagés par le manque d’oxygène. Cette idée a été soutenue par des études sur des cellules et des animaux, mais elle a perdu la faveur au début des années 2000 après que de nombreux essais cliniques n’aient pas réussi à améliorer les résultats pour les patients victimes d’AVC.

Mais une nouvelle approche a montré que l’idée avait peut-être été rejetée trop hâtivement. Les nouveaux résultats sont disponibles en ligne dans la revue Cerveau.

En scannant les génomes entiers de près de 6 000 personnes ayant subi un AVC, des chercheurs de la faculté de médecine de l’Université de Washington à Saint-Louis ont identifié deux gènes associés à la récupération dans les premières 24 heures après un AVC. Les événements, bons ou mauvais, qui se produisent le premier jour mettent les patients victimes d’un AVC sur la voie d’un rétablissement à long terme. Les deux gènes se sont avérés être impliqués dans la régulation de l’excitabilité neuronale, fournissant la preuve que les neurones surstimulés influencent les résultats des AVC.

« Il y a eu cette question persistante de savoir si l’excitotoxicité est vraiment importante pour la récupération d’un AVC chez les personnes », a déclaré le co-auteur principal Jin-Moo Lee, MD, Ph.D., professeur Andrew B. et Gretchen P. Jones et chef du département. de Neurologie. « Nous pouvons guérir un AVC chez une souris en utilisant des bloqueurs d’excitotoxicité. Mais chez l’homme, nous avons effectué de nombreux essais cliniques, et nous ne pouvions pas déplacer l’aiguille. Le dernier d’entre eux était négatif. Dans cette étude, sur 20 000 gènes, le top deux succès génétiques pointent vers des mécanismes impliquant l’excitation neuronale. C’est assez remarquable. C’est la première preuve génétique qui montre que l’excitotoxicité est importante chez les humains et pas seulement chez les souris.

Chaque année, près de 800 000 personnes aux États-Unis subissent un AVC ischémique, le type d’AVC le plus courant. Les AVC ischémiques surviennent lorsqu’un caillot bloque un vaisseau sanguin et coupe l’oxygène à une partie du cerveau, provoquant un engourdissement soudain, une faiblesse, une confusion, une difficulté à parler ou d’autres symptômes. Au cours des 24 heures suivantes, les symptômes de certaines personnes continuent de s’aggraver tandis que d’autres se stabilisent ou s’améliorent.

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Dans les années 1990, Dennis Choi, MD, Ph.D., alors directeur du Département de neurologie de l’Université de Washington, a effectué des recherches révolutionnaires sur l’excitotoxicité lors d’un AVC. Lui et d’autres ont montré que les accidents vasculaires cérébraux peuvent amener les neurones à libérer de grandes quantités de glutamate, une molécule qui transmet des messages excitateurs entre les neurones. Le glutamate est constamment libéré par les neurones dans le cadre du fonctionnement normal du système nerveux, mais une trop grande quantité à la fois peut être toxique. Les efforts visant à traduire cette recherche fondamentale en thérapies pour les personnes n’ont pas abouti et les sociétés pharmaceutiques ont finalement laissé tomber leurs programmes de développement de médicaments anti-excitotoxiques.

Mais Lee, qui travaillait auparavant sur l’excitotoxicité avec Choi, n’a pas abandonné. Il a fait équipe avec le chercheur en génétique et co-auteur principal Carlos Cruchaga, Ph.D., professeur de neurologie Barbara Burton et Reuben M. Morriss III et professeur de psychiatrie; premier auteur Laura Ibañez, Ph.D., professeur adjoint de psychiatrie; et co-auteur Laura Heitsch, MD, professeure adjointe de médecine d’urgence et de neurologie, pour aborder la question de ce qui motive les lésions cérébrales post-AVC. L’équipe a identifié les personnes qui avaient subi des accidents vasculaires cérébraux et a recherché des différences génétiques entre celles qui ont naturellement récupéré une fonction substantielle le premier jour et celles qui ne l’ont pas fait.

En tant que membres de l’International Stroke Genetics Consortium, l’équipe de recherche a pu étudier 5 876 ​​patients victimes d’AVC ischémiques dans sept pays : Espagne, Finlande, Pologne, États-Unis, Costa Rica, Mexique et Corée du Sud. Ils ont mesuré la récupération ou la détérioration de chaque personne au cours de la première journée en utilisant la différence entre leurs scores sur l’échelle des accidents vasculaires cérébraux des National Institutes of Health (NIH) à six et 24 heures après l’apparition des premiers symptômes. L’échelle mesure le degré de déficience neurologique d’une personne en fonction de mesures telles que la capacité à répondre à des questions de base telles que « Quel âge as-tu ? » ; effectuer des mouvements tels que lever le bras ou la jambe ; et de ressentir une sensation au toucher.

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Les chercheurs ont réalisé une étude d’association à l’échelle du génome en analysant l’ADN des participants à la recherche de variations génétiques liées à la modification de leurs scores à l’échelle des AVC du NIH. Les deux premiers résultats étaient des gènes codant pour les protéines ADAM23 et GluR1. Les deux sont liés à l’envoi de messages excitateurs entre les neurones. ADAM23 forme des ponts entre deux neurones afin que des molécules de signalisation telles que le glutamate puissent passer de l’un à l’autre. GluR1 est un récepteur du glutamate.

« Nous avons commencé sans aucune hypothèse sur le mécanisme de la lésion neuronale », a déclaré Cruchaga. « Nous sommes partis de l’hypothèse que certaines variantes génétiques sont associées à la récupération après un AVC, mais nous n’avons pas deviné lesquelles. Nous avons testé chaque gène et chaque région génétique. Ainsi, le fait qu’une analyse impartiale ait donné deux gènes impliqués dans l’excitotoxicité indique nous que cela doit être important.

Dans les années qui ont suivi l’abandon du développement de médicaments anti-excitotoxiques, les médicaments anti-caillots sont devenus la norme de soins pour les AVC ischémiques. Ces médicaments visent à rétablir le flux sanguin afin que l’oxygène – et tout autre élément dans le sang, y compris les médicaments – puisse atteindre les tissus cérébraux affectés. Par conséquent, les thérapies neuroprotectrices expérimentales qui ont échoué dans le passé pourraient être plus efficaces maintenant qu’elles ont de meilleures chances d’atteindre la zone touchée.

« Nous savons que cette première période de 24 heures a le plus grand impact sur les résultats », a déclaré Lee. « Au-delà de 24 heures, les rendements diminuent en termes d’influence sur la récupération à long terme. À l’heure actuelle, nous n’avons aucun agent neuroprotecteur pendant ces premières 24 heures. De nombreuses études originales avec des agents anti-excitotoxiques ont été réalisées à la fois quand nous n’étions pas sûrs de la meilleure conception d’essai. Nous avons beaucoup appris sur les accidents vasculaires cérébraux au cours des dernières décennies. Je pense qu’il est temps de réexaminer.


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