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Cibler la nécroptose pour les myopathies inflammatoires

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Une nouvelle étude a suggéré que le traitement visant à cibler la nécroptose dans les fibres musculaires à l’aide d’un inhibiteur de la nécroptose réduit la faiblesse musculaire induite par la myosite ainsi que la mort des cellules musculaires et l’inflammation des muscles. Cela s’est avéré être une stratégie prometteuse pour le traitement de la polymyosite.

La polymyosite (PM) est une myopathie inflammatoire chronique dans laquelle la faiblesse musculaire est le symptôme le plus courant, entraînant une invalidité progressive et persistante. Sa physiopathologie est supposée être la lésion des fibres musculaires par des lymphocytes T cytotoxiques autoagressifs (CTL). Les traitements actuels des PM dépendent d’immunosuppresseurs non spécifiques, notamment des glucocorticoïdes et des agents immunosuppresseurs. Cependant, certains patients ne répondent pas aux thérapies immunosuppressives et certains souffrent également de maladies infectieuses pendant le traitement. De plus, la faiblesse musculaire persiste chez plus de la moitié des patients malgré la réduction de l’inflammation musculaire.

Il est clair qu’une meilleure stratégie thérapeutique qui non seulement supprime l’inflammation musculaire, mais prévient également la faiblesse musculaire tout en évitant un risque croissant d’infection est nécessaire.

L’étude a émis l’hypothèse que les fibres musculaires lésées dans les PM libèrent des molécules pro-inflammatoires et que l’inhibition de la mort cellulaire des fibres musculaires pourrait être une nouvelle stratégie thérapeutique pour supprimer à la fois les lésions musculaires et l’inflammation.

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L’étude a révélé que le modèle de mort cellulaire dans les fibres musculaires est la nécroptose. Cela a été fait à l’aide d’une analyse intégrative comprenant l’imagerie histologique d’échantillons de biopsie musculaire humaine de patients PM/DM et des études fonctionnelles avec des modèles de PM. Les fibres musculaires blessées subissent une nécroptose et libèrent des niveaux élevés de HMGB1, ce qui entraîne une accélération supplémentaire de l’inflammation musculaire et des lésions musculaires subséquentes dans les PM. Cela indique que les cellules musculaires ne sont pas simplement des répondeurs passifs, mais plutôt des agresseurs qui favorisent activement l’inflammation musculaire dans les PM.

Dans le traitement des MP, il est important de favoriser la régénération musculaire pour aider à récupérer de la faiblesse musculaire en plus de la suppression des lésions musculaires par les CTL. Une amélioration rapide de celle-ci a effectivement été observée au cours du traitement, ce qui suggère une amélioration des fonctions des fibres musculaires en raison de l’inhibition de la nécroptose. HMGB1 agit comme un puissant facteur de régénération dans les muscles et, par conséquent, le blocage à long terme de HMGB1 dans la phase chronique de la maladie semble interférer avec la force musculaire chez les patients PM. Compte tenu de l’effet thérapeutique de l’inhibition de la nécroptose pour supprimer la mort des fibres musculaires et la libération ultérieure de HMGB1, l’inhibition de la nécroptose peut être considérée comme une bonne option thérapeutique dans la phase aiguë de la maladie.

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Les myopathies inflammatoires sont des maladies systémiques qui peuvent affecter la peau, les poumons, le cœur, les articulations et le tractus gastro-intestinal. Compte tenu de l’implication de la nécroptose dans les maladies inflammatoires de divers organes et de l’efficacité des inhibitions de la nécroptose dans des modèles animaux correspondants tels que la dermatite, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, la cardiomyosite, l’arthrite et la colite, l’inhibition systémique de la nécroptose pourrait également être une thérapie potentielle pour le atteinte extra musculaire des myopathies inflammatoires.

En conclusion, l’inhibition de la nécroptose dans les fibres musculaires serait une nouvelle stratégie thérapeutique pour récupérer la force musculaire en supprimant la mort des cellules musculaires et l’inflammation dans les PM. Étant donné que ce type de thérapie ciblée sur les cellules musculaires ne supprime pas directement les cellules immunitaires ou les médiateurs inflammatoires, il s’agit d’une alternative prometteuse aux thérapies immunosuppressives actuelles pour les PM avec des complications potentiellement moins infectieuses.

Des essais cliniques pour tester les effets thérapeutiques et secondaires de l’inhibition de la nécroptose sont attendus dans le PM, compte tenu des effets thérapeutiques prometteurs dans ces études précliniques.

La recherche a été publiée dans Communication Nature.


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