Accueil Santé & Bien-être Comment la mutation du gène APC perturbe la migration des lymphocytes dans...

Comment la mutation du gène APC perturbe la migration des lymphocytes dans le cancer du côlon

63

Chez les patients atteints de polypose adénomateuse familiale, une maladie génétique prédisposant au cancer du côlon, des mutations du gène APC induisent la formation de polypes intestinaux, mais réduisent également l’activité du système immunitaire. Dans une nouvelle étude, des chercheurs de l’Institut Pasteur, de l’INSERM et de l’Université Paris Cité décrivent les mécanismes qui modifient la structure des lymphocytes T et entravent leur migration vers les tumeurs à détruire. Cette découverte, publiée dans la revue Avancées scientifiques le 13 avril 2022, apporte de nouvelles perspectives sur la migration des cellules immunitaires, un processus clé de la défense immunitaire antitumorale.

Comme son nom l’indique, la polypose adénomateuse familiale se transmet de génération en génération. La cause : des mutations du gène suppresseur de tumeur APC (adénomateux polypose colique). Les personnes qui héritent de ces mutations développent des centaines, voire des milliers de polypes dans leur côlon dès l’adolescence, puis un cancer colorectal à l’âge adulte si les polypes ne sont pas enlevés chirurgicalement. « Comme il s’agit d’une maladie héréditaire, toutes les cellules de l’organisme sont porteuses de la mutation et peuvent être affectées de différentes manières », explique Andrés Alcover, responsable de l’unité de biologie cellulaire des lymphocytes à l’Institut Pasteur et co-auteur principal de l’étude. « Nous savons aujourd’hui que ces mutations perturbent le fonctionnement des cellules du côlon mais aussi des cellules du système immunitaire. »

Dans de précédentes études, l’équipe de chercheurs de l’Institut Pasteur, du CNRS et de l’Inserm, financée par la Ligue française contre le cancer depuis 2018, a démontré le double impact des mutations APC. Non seulement ces mutations empêchent les cellules épithéliales intestinales de se différencier correctement et les amènent à former des excroissances tissulaires (polypes), mais elles affectent également le fonctionnement des cellules immunitaires, les empêchant ainsi de combattre efficacement les polypes et les tumeurs. Deux mécanismes qui ensemble favorisent la croissance des tumeurs.

Lire aussi:  Les décès de nouvelles mères aux États-Unis ont augmenté pendant la pandémie, les minorités les plus durement touchées

Afin de mieux comprendre ce qui empêche les cellules immunitaires de remplir leur rôle, les chercheurs ont cette fois décidé de s’intéresser de plus près aux lymphocytes T dont la mission est de détecter et de détruire les tumeurs en les infiltrant. A cet effet, les biologistes et médecins cliniciens chercheurs de la plateforme ICAReB de l’Institut Pasteur, le Dr Hélène Laude et le Dr Marie-Noëlle Ungeheuer, se sont rapprochés de l’association de patients POLYPOSES FAMILIALES France. Un nouveau projet de recherche clinique impliquant l’association a recruté des patients volontaires pour la collecte d’échantillons sanguins. « Grâce à l’association, nous avons rencontré des patients mais aussi des cliniciens spécialisés dans la polypose. Nous avons beaucoup appris sur cette pathologie complexe, le vécu des patients et des familles, et les différents niveaux de gravité de la maladie. Nous reconnaissons le rôle précieux des patients, très motivés pour participer à l’étude, et l’apport de spécialistes », souligne Andrés Alcover.

Les lymphocytes T naturellement mutés présents dans le sang de ces patients ont été cultivés puis soumis à plusieurs expériences in vitro. À l’aide de plusieurs microdispositifs – filtres, canaux, substrats protéiques et couches de cellules endothéliales vasculaires – les chercheurs ont pu comparer le comportement de lymphocytes malades à celui de lymphocytes de volontaires sains. Ils ont étudié comment les lymphocytes se déplaçaient le long de surfaces biologiques similaires aux parois des vaisseaux sanguins, mais aussi avec quelle facilité ils pouvaient séparer les cellules et traverser des couches de cellules étroitement emballées.

Lire aussi:  Un homme américain qui a reçu sa première greffe de cœur de porc décède après 2 mois

« Pour se déplacer le long des parois des vaisseaux sanguins, les traverser et atteindre la tumeur à infiltrer, les lymphocytes sains changent de morphologie. Quelque chose qui s’apparente à un gros pied adhésif, soutenu par le cytosquelette du lymphocyte, s’allonge dans le sens de la migration. Cette polarisation est essentiel pour aller dans la bonne direction », explique Marta Mastrogiovanni, chercheuse dans l’unité de biologie cellulaire des lymphocytes de l’Institut Pasteur et auteure principale de l’étude. « Dans les lymphocytes mutés, les microtubules constituant le cytosquelette sont désorganisés et il y a moins de protéines d’adhésion. Les cellules perdent leur polarité et leurs « muscles » ».

Bien que les lymphocytes T mutés ne se déplacent pas nécessairement plus lentement que les lymphocytes sains, ils adhèrent moins bien aux parois et ont plus de difficultés à se déplacer dans une direction donnée et à traverser les parois. En bref, cette recherche a montré que leur migration était moins efficace. « Cette découverte est importante car la motilité des cellules immunitaires est un processus clé dans la défense immunitaire antitumorale. On sait que le système immunitaire est très important dans la lutte contre les pathogènes mais on oublie parfois qu’il contribue aussi à combattre les cellules cancéreuses », conclut Vincenzo Di Bartolo. , chercheur dans l’unité de biologie cellulaire des lymphocytes de l’Institut Pasteur et co-auteur principal de l’étude.


Article précédentLes résultats des essais cliniques de phase 3 conduisent à l’approbation d’un médicament oral pour le trouble des globules rouges
Article suivantUne femme sans lobe temporal gauche a développé un réseau linguistique dans le côté droit de son cerveau