Accueil Santé & Bien-être Contrôler les cellules cancéreuses agressives en bloquant une protéine responsable des réparations

Contrôler les cellules cancéreuses agressives en bloquant une protéine responsable des réparations

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Chaque cellule possède deux mécanismes de réparation des cassures simple ou double brin de l’ADN, qui peuvent être induites par des facteurs tels que les toxines environnementales, la chimiothérapie ou les rayonnements ionisants. Le premier est constitué des gènes de réparation de l’ADN BRCA1 et BRCA2, tandis que le second est une enzyme appelée poly-(ADP-ribose) polymérase, ou PARP1 en abrégé. Ces outils sont utilisés par les cellules saines et malignes. Ils font finalement la même chose et peuvent se substituer l’un à l’autre. Si la réparation de l’ADN échoue parce que les dommages sont trop importants, la cellule lance son programme de suicide – l’apoptose – et se détruit. Ce processus est devenu une cible pour les traitements contre le cancer.

Les personnes porteuses de mutations des gènes BRCA1 et/ou BRCA2 ont un risque très élevé de développer certains types de tumeurs, notamment le cancer du sein, des ovaires et de la prostate. Ces individus manquent d’un de ces outils, ce qui explique pourquoi ils sont plus enclins à développer des cellules cancéreuses. Ces cellules tumorales n’ont également qu’un seul outil à leur disposition, PARP1, pour assurer leur survie. Pourtant, les tumeurs associées à BRCA1/2 sont généralement très agressives et difficiles à traiter. Ainsi, des chercheurs dirigés par le professeur Claus Scheidereit du Centre Max Delbrück, le dernier auteur de l’étude, ont examiné de près la voie de signalisation qui active l’enzyme PARP1. Dans le processus, ils ont découvert un moyen de cibler et de rendre cet outil inutile.

Pour prévenir l’apoptose après des dommages à l’ADN, une voie de signalisation clé appelée NF-κB entre en jeu. Elle initie la transcription de gènes dans le noyau cellulaire qui activent finalement PARP1 afin que la cellule puisse réparer les dommages. En désactivant les gènes un par un, Ahmet Tufan, co-premier auteur de l’étude avec Katina Lazarow du Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP), a criblé l’ensemble du génome humain pour les gènes qui régulent cette voie de signalisation.

Pour ce faire, il a d’abord introduit un « gène de mesure » dans le génome, qui fournit le schéma directeur d’une étiquette protéique fluorescente. « Quelques heures après que le traitement avec l’agent chimiothérapeutique étoposide a induit des dommages à l’ADN, les cellules s’allument en vert car NF-κB est activé », explique Tufan. Un grand, très grand nombre d’échantillons pour les 20 000 gènes s’est allumé, mais certains ne l’ont pas fait. En effet, dans ces échantillons, un gène qui joue un rôle important dans la voie de signalisation était apparemment désactivé.

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Entraver les réparations PARP1

Mais lequel? Le nombre de gènes candidats s’élevait à des milliers – après tout, la voie de signalisation NF-κB contrôle un large éventail de fonctions cellulaires, telles que la réponse immunitaire. « Nous avons utilisé la bioinformatique pour éliminer ceux qui effectuaient des tâches de routine » d’entretien ménager « dans la cellule, puis nous avons soumis les 500 gènes restants à la même procédure une fois de plus. » L’équipe a de nouveau utilisé l’étoposide pour induire des dommages à l’ADN. « Pour chaque gène, nous avons effectué des tests parallèles en utilisant la cytokine TNF-alpha, qui active également cette voie de signalisation mais n’intervient qu’en cas d’inflammation », explique Scheidereit.

Après cela, seul un petit groupe de gènes est resté. Les chercheurs savaient déjà que certains d’entre eux faisaient partie de la voie de signalisation, mais pas d’autres. Quelle était la plus cruciale ? Tufan a utilisé des algorithmes pour rechercher des indices dans diverses bases de données. Où les produits de ces gènes ont-ils été mentionnés parmi d’autres ? Y avait-il des articles qui prétendaient que les protéines en question se joignent à d’autres pour former des complexes ? L’équipe a également passé au peigne fin les propres bases de données du laboratoire. Puis, soudain, ils ont trouvé ce qu’ils cherchaient : le gène 101 de susceptibilité aux tumeurs (TSG101). Ce gène n’était pas une nouvelle découverte en soi ; il joue de nombreux rôles connus dans la cellule. Mais dans ce processus particulier, il se lie à PARP1 dès que l’enzyme s’est amarrée au site des dommages. C’est alors et seulement alors que PARP1 peut lui-même devenir actif.

« PARP1 est comme un pistolet chargé », explique Scheidereit. « Que vous vous contentiez de gratter les cellules, de leur appliquer une contrainte de cisaillement ou de les écraser complètement, PARP1 est activé. Mais s’il n’y a pas de TSG101 dans la cellule, cela ne fonctionne pas. Il manque le déclencheur, pour ainsi dire. Les chercheurs ont pu observer ce qui se passait en direct au microscope à l’aide de PARP1 colorée par fluorescence. Quelques secondes après avoir brûlé de minuscules trous dans le noyau cellulaire avec un laser, les cellules se sont illuminées en vert alors que PARP1 se déversait dans le noyau cellulaire de tous les côtés et se liait aux sites de dommages à l’ADN. Au bout de quelques minutes, la lueur s’est estompée.

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Un constat étonnant

« PARP1 se modifie, attire d’autres protéines auxiliaires qui effectuent les réparations nécessaires, puis se détache », explique Scheidereit. Si le gène TSG101 était désactivé, cependant, PARP1 s’écoulait tout aussi rapidement dans les sites de dommages à l’ADN dans le noyau cellulaire, mais la lueur verte restait. PARP1 n’a pas pu se libérer de l’ADN endommagé. « De toutes les observations que j’ai faites au cours des expériences d’imagerie de cellules vivantes, c’était la plus étonnante », déclare Tufan. « Dans les cellules sans TSG101, PARP1 s’est en fait piégé sur les sites de dommages à l’ADN. »

« Grâce à cette recherche, nous avons montré que l’administration d’inhibiteurs de PARP et l’arrêt du TSG101 ont le même effet », déclare Scheidereit. En utilisant diverses lignées cellulaires de cancer du sein, les chercheurs ont également pu montrer en laboratoire que les cellules sans le gène TSG101 mouraient rapidement après la chimiothérapie. Cependant, les cellules qui ont péri le plus rapidement étaient celles qui présentaient des mutations BRCA1, car elles n’avaient plus aucun outil de réparation de l’ADN.

Les inhibiteurs de PARP sont déjà utilisés depuis plusieurs années dans le traitement de certains cancers, par exemple dans les thérapies pour les patientes atteintes d’un cancer du sein avec une mutation BRCA avérée. « Malheureusement, aucun inhibiteur unique n’a encore été développé qui cible spécifiquement PARP1, car il existe tout un groupe de gènes PARP », déclare Scheidereit. « Cependant, sur la base de nos résultats, une recherche ciblée peut maintenant commencer pour des agents thérapeutiques qui bloquent la liaison de TSG101 à PARP1. » L’étude, publiée dans Le journal de l’EMBOpourrait donc ouvrir la voie au développement futur de thérapies hautement efficaces et plus ciblées pour les cancers associés à BRCA1/2.


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