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Dans une première pour la « sonogénétique », les chercheurs contrôlent les cellules de mammifères avec du son

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Les scientifiques de Salk ont ​​conçu des cellules de mammifères pour qu’elles soient activées à l’aide d’ultrasons. La méthode, que l’équipe a utilisée pour activer des cellules humaines dans une boîte et des cellules cérébrales à l’intérieur de souris vivantes, ouvre la voie à des versions non invasives de la stimulation cérébrale profonde, des stimulateurs cardiaques et des pompes à insuline. Les conclusions ont été publiées dans Communication Nature le 9 février 2022.

« Le sans fil est l’avenir pour à peu près tout », déclare l’auteur principal Sreekanth Chalasani, professeur agrégé au laboratoire de neurobiologie moléculaire de Salk. « Nous savons déjà que les ultrasons sont sûrs et qu’ils peuvent traverser les os, les muscles et d’autres tissus, ce qui en fait l’outil ultime pour manipuler les cellules profondément dans le corps. »

Il y a environ une décennie, Chalasani a lancé l’idée d’utiliser des ondes ultrasonores pour stimuler des groupes spécifiques de cellules génétiquement marquées et a inventé le terme « sonogénétique » pour le décrire. En 2015, son groupe a montré que, dans l’ascaris Caenorhabditis elegans, une protéine appelée TRP-4 rend les cellules sensibles aux ultrasons à basse fréquence. Lorsque les chercheurs ont ajouté du TRP-4 à C. elegans neurones qui n’en avaient généralement pas, ils pouvaient activer ces cellules avec une rafale d’ultrasons – les mêmes ondes sonores utilisées dans les échographies médicales.

Cependant, lorsque les chercheurs ont essayé d’ajouter du TRP-4 à des cellules de mammifères, la protéine n’a pas été en mesure de faire réagir les cellules aux ultrasons. Quelques protéines de mammifères ont été signalées comme étant sensibles aux ultrasons, mais aucune ne semblait idéale pour une utilisation clinique. Chalasani et ses collègues se sont donc mis à la recherche d’une nouvelle protéine de mammifère qui rendait les cellules hautement sensibles aux ultrasons à 7 MHz, considérée comme une fréquence optimale et sûre.

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« Notre approche était différente des écrans précédents car nous avons entrepris de rechercher des canaux sensibles aux ultrasons de manière globale », explique Yusuf Tufail, ancien scientifique du projet chez Salk et co-premier auteur du nouvel article.

Les chercheurs ont ajouté des centaines de protéines différentes, une à la fois, à une lignée cellulaire de recherche humaine commune (HEK), qui ne répond généralement pas aux ultrasons. Ensuite, ils ont placé chaque culture cellulaire dans une configuration qui leur a permis de surveiller les modifications des cellules lors de la stimulation par ultrasons.

Après avoir criblé des protéines pendant plus d’un an et examiné près de 300 candidats, les scientifiques en ont finalement trouvé un qui rendait les cellules HEK sensibles à la fréquence ultrasonore de 7 MHz. TRPA1, une protéine canal, était connue pour permettre aux cellules de réagir à la présence de composés nocifs et pour activer une gamme de cellules dans le corps humain, y compris les cellules cérébrales et cardiaques.

Mais l’équipe de Chalasani a découvert que le canal s’ouvrait également en réponse aux ultrasons dans les cellules HEK.

« Nous avons été vraiment surpris », déclare le co-premier auteur de l’article Marc Duque, un étudiant d’échange de Salk. « TRPA1 a été bien étudié dans la littérature mais n’a pas été décrit comme une protéine mécanosensible classique dont on s’attendrait à ce qu’elle réponde aux ultrasons. »

Pour tester si le canal pouvait activer d’autres types de cellules en réponse aux ultrasons, l’équipe a utilisé une approche de thérapie génique pour ajouter les gènes du TRPA1 humain à un groupe spécifique de neurones dans le cerveau de souris vivantes. Lorsqu’ils ont ensuite administré des ultrasons aux souris, seuls les neurones porteurs des gènes TRPA1 étaient activés.

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Les cliniciens traitant des affections telles que la maladie de Parkinson et l’épilepsie utilisent actuellement la stimulation cérébrale profonde, qui consiste à implanter chirurgicalement des électrodes dans le cerveau, pour activer certains sous-ensembles de neurones. Chalasani dit que la sonogénétique pourrait un jour remplacer cette approche – la prochaine étape serait de développer une méthode d’administration de thérapie génique capable de traverser la barrière hémato-encéphalique, ce qui est déjà à l’étude.

Peut-être plus tôt, dit-il, la sonogénétique pourrait être utilisée pour activer les cellules du cœur, comme une sorte de stimulateur cardiaque qui ne nécessite aucune implantation. « Des techniques de délivrance de gènes existent déjà pour introduire un nouveau gène, tel que TRPA1, dans le cœur humain », explique Chalasani. « Si nous pouvons ensuite utiliser un appareil à ultrasons externe pour activer ces cellules, cela pourrait vraiment révolutionner les stimulateurs cardiaques. »

Pour l’instant, son équipe effectue des travaux plus fondamentaux sur la manière exacte dont TRPA1 détecte les ultrasons. « Afin de rendre cette découverte plus utile pour la recherche future et les applications cliniques, nous espérons déterminer exactement quelles parties de TRPA1 contribuent à sa sensibilité aux ultrasons et les ajuster pour améliorer cette sensibilité », déclare Corinne Lee-Kubli, co-première auteur. de l’article et ancien boursier postdoctoral à Salk.

Ils prévoient également d’effectuer un autre criblage pour les protéines sensibles aux ultrasons, cette fois à la recherche de protéines capables d’inhiber ou d’arrêter l’activité d’une cellule en réponse aux ultrasons.

Les autres auteurs de l’article étaient Uri Magaram, Janki Patel, Ahana Chakraborty, Jose Mendoza Lopez, Eric Edsinger, Rani Shiao et Connor Weiss de Salk ; et Aditya Vasan et James Friend de l’UC San Diego.


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