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Des chercheurs étudient comment l’expression des gènes change dans le cerveau dans la maladie d’Alzheimer

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Bien que la maladie d’Alzheimer soit l’une des pathologies les plus étudiées en raison de sa forte prévalence, les changements moléculaires qui font que les astrocytes, un type de cellule cérébrale, deviennent des astrocytes réactifs, manifestant un changement morphologique très prononcé en réponse à une situation stressante, sont encore inconnus. . On ne sait pas non plus pourquoi les neurones des cerveaux malades ont des difficultés à communiquer entre eux ou avec les astrocytes eux-mêmes.

Or, dans un article publié dans Neurobiologie de la maladie, un groupe international de chercheurs experts de ces cellules et de l’étude des maladies neurodégénératives a analysé les données génétiques d’échantillons de cerveau post-mortem de près de 800 individus, afin de déterminer les différences entre l’expression des gènes dans les astrocytes et les neurones des cerveaux atteints de la maladie et dans les cellules du cerveau de personnes sans diagnostic de démence, le groupe témoin. Les échantillons proviennent du portail Alzheimer Disease Knowledge et ont été générés par trois cliniques américaines : Mount Sinai Hospital, la Mayo Clinic et le Religious Order Study/Memory and Aging Project.

Les chercheurs ont étudié l’ensemble des molécules d’ARN, ou transcriptome cellulaire, qui est utilisé pour déterminer lesquels de tous les gènes sont exprimés et dans quelle mesure. « En étudiant le transcriptome, on peut voir s’il y a des gènes silencieux ou surexprimés, et on peut comprendre ce qui se passe à l’intérieur des neurones et des astrocytes », explique Elena Galea, chercheuse à l’Institut de Neurociències (INc-UAB) et première auteure du article.

Des chercheurs étudient comment l'expression des gènes change dans le cerveau dans la maladie d'Alzheimer

Les résultats ont montré une forte hétérogénéité génétique parmi les personnes ayant le même diagnostic clinique et, également, que plus de la moitié des individus témoins ont un profil moléculaire de la maladie d’Alzheimer, qui se caractérise par une diminution de l’expression des gènes synaptiques en raison de lésions neuronales et de la mort. . « Cela pourrait indiquer que ces personnes étaient à un stade très précoce de la maladie (toujours sans symptômes) et renforcerait l’idée que le diagnostic clinique doit être complété par la recherche de marqueurs moléculaires, tels que les protéines des synapses neuronales, pour déterminer la phase dans lequel se trouve le patient », explique Lydia Giménez-Llort, auteur de l’article et chercheuse au Département de psychiatrie et de médecine légale de l’UAB et de l’INC-UAB. « En ce sens, nous collaborons avec la Fondation Pasqual Maragall pour détecter les protéines astrocytes dans le sang des patients atteints de la maladie d’Alzheimer préclinique », ajoute le Dr Galea.

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L’étude montre également comment, au fur et à mesure de la progression de la maladie, les astrocytes diminuent l’expression des gènes qui codent pour les protéines mitochondriales, ce qui empêche le bon fonctionnement des mitochondries de ces cellules (organites de base de l’énergie cellulaire). Cet effet pourrait être une adaptation des astrocytes pour compenser la toxicité de la protéine amyloïde et altérerait la communication entre les astrocytes et les neurones. « Nous pensons que cette adaptation par les astrocytes contribue à l’aggravation de la maladie et pourrait donc être un point clé pour empêcher sa progression », explique le Dr Galea.

L’étude est à ce jour l’analyse transcriptomique la plus complète des astrocytes humains dans la maladie d’Alzheimer et est d’une grande pertinence en raison du nombre d’échantillons analysés. Les résultats soulignent la nécessité d’utiliser des données moléculaires pour stratifier les patients en groupes génétiquement plus homogènes pour les essais cliniques et pour obtenir un diagnostic et un traitement plus précis de la maladie. De plus, ils ouvrent la porte au développement de thérapies ciblées pour protéger la fonction des mitochondries des astrocytes.

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