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Facteur de protection trouvé contre l’accumulation excessive de lipides dans le foie des souris obèses : traitement potentiel de la stéatose hépatique

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La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), communément appelée stéatose hépatique, est une maladie courante fréquemment observée chez les personnes obèses. Avoir une teneur élevée en graisses dans le foie est préjudiciable, car il est fortement associé à des problèmes de santé graves comme le diabète, l’hypertension artérielle et le cancer du foie. Une équipe de recherche dirigée par le Dr Chi Bun Chan, professeur adjoint à l’École des sciences biologiques de la Faculté des sciences de l’Université de Hong Kong (HKU), a découvert un nouveau mécanisme de protection contre ce trouble. Les résultats de la recherche ont récemment été publiés dans la revue scientifique de renommée mondiale Hépatologie.

Le foie est l’organe vital qui orchestre les métabolismes globaux du glucose et des graisses dans le corps humain. La perturbation du métabolisme des graisses dans le foie entraînera éventuellement une hyperglycémie et une hyperlipidémie, qui sont des facteurs de risque importants pour le développement du diabète, de l’hyperlipidémie et du cancer du foie. On prévoit que le nombre de patients atteints de NAFLD passera de 80 millions en 2015 à 100 millions en 2030. Bien que les résultats de l’accumulation de graisse dans le foie aient été bien établis, il n’est pas clair si le foie possède un mécanisme de défense pour agir contre le dégâts.

Pour répondre à cette question, l’équipe du Dr Chan a examiné l’expression des gènes dans le foie de souris obèses induites par un régime riche en graisses et a découvert qu’une protéine, la kinase de liaison au domaine SH3 (SBK1), était exclusivement élevée dans le foie des souris obèses. SBK1 est une protéine kinase découverte pour la première fois en 2001, mais aucune étude de suivi n’a été réalisée pour déterminer ses fonctions chez les mammifères. Par conséquent, les fonctions de cette nouvelle protéine restent inconnues.

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Pour la première fois, l’équipe du Dr Chan a découvert que l’accumulation d’acides gras est un inducteur de SBK1 dans le foie de la souris. Ils ont également observé que les souris sans le gène SBK1 dans leur foie, appelées souris « LSKO (hover-specific SBK1 knockout) », avaient une accumulation de lipides et une fibrose plus élevées dans ce tissu. De plus, les souris LSKO présentaient une production de glucose hépatique incontrôlée et une glycémie plus élevée, et étaient moins sensibles à la stimulation par l’insuline que leur cohorte témoin, qui étaient de bons indicateurs du développement du diabète.

En plus des études animales, l’équipe du Dr Chan a également utilisé des modèles de cellules cultivées pour répondre à la question de savoir comment le gène SBK1 contrôlait le métabolisme des lipides dans le foie. Ils ont découvert que SBK1 phosphorylait et augmentait l’activité de Nur77, un facteur de transcription bien établi dans les cellules hépatiques pour contrôler l’absorption des acides gras et la synthèse des lipides. Lorsque l’activité de la protéine SBK1 a été abolie dans les cellules hépatiques, elles ont absorbé plus d’acides gras et développé une accumulation excessive de lipides qui a interféré avec la signalisation de l’insuline. Étonnamment, une autre hormone métabolique dans les cellules hépatiques, le facteur de croissance des fibroblastes 21 (FGF21), a également été réduite lorsque la protéine SBK1 a été abolie dans les cellules hépatiques en culture et les souris LSKO. Étant donné que le FGF21 est une hormone importante du foie pour communiquer avec d’autres organes périphériques comme les tissus adipeux blancs, la production réduite d’hormone FGF21 dans le foie LSKO altère ainsi la communication entre le foie et d’autres organes, entraînant le développement d’une résistance à l’insuline dans d’autres tissus. .

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Pour étendre leurs découvertes à une application thérapeutique, l’équipe de recherche a ensuite testé si la manipulation de l’activité de la protéine SBK1 dans le foie pouvait sauver l’effet néfaste de l’obésité. En utilisant l’administration de gènes médiée par l’adénovirus, ils ont augmenté de manière transitoire la quantité de protéine SBK1 dans le foie des souris atteintes de stéatose hépatique induite par un régime de fructose et ont constaté que les symptômes pathologiques tels que la stéatose hépatique, l’inflammation, l’hyperlipidémie et l’hyperglycémie étaient tous atténués.

« Nos résultats montrent clairement que la protéine SBK1 est un régulateur important du métabolisme des lipides qui était négligé auparavant », a déclaré le Dr Chan. « Nous sommes très heureux de voir que l’augmentation de son activité atténue efficacement les problèmes de santé causés par la stéatose hépatique. Mais nous avons encore besoin de plus d’études pour décrire pleinement son activité fonctionnelle afin que nous puissions développer l’activateur SBK1 comme nouvel agent de traitement pour cette maladie hépatique courante. « , a ajouté le Dr Chan.


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