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La cartographie des «points chauds» de mutation dans le cancer révèle de nouveaux moteurs et biomarqueurs

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Des chercheurs dirigés par des bioingénieurs de l’Université de Californie à San Diego ont identifié et caractérisé un acteur clé de l’évolution du cancer jusque-là méconnu : des grappes de mutations se produisant dans certaines régions du génome. Les chercheurs ont découvert que ces grappes de mutations contribuent à la progression d’environ 10 % des cancers humains et peuvent être utilisées pour prédire la survie des patients.

Les résultats sont rapportés dans un article publié le 9 février dans La nature.

Les travaux mettent en lumière une classe de mutations appelées mutations somatiques groupées – groupées, ce qui signifie qu’elles se regroupent dans des zones spécifiques du génome d’une cellule, et somatiques, ce qui signifie qu’elles ne sont pas héritées, mais causées par des facteurs internes et externes tels que le vieillissement ou l’exposition aux rayons UV. , par example.

Les mutations somatiques groupées ont jusqu’à présent été un domaine sous-étudié dans le développement du cancer. Mais les chercheurs du laboratoire de Ludmil Alexandrov, professeur de bio-ingénierie et de médecine cellulaire et moléculaire à l’UC San Diego, ont vu quelque chose de très inhabituel à propos de ces mutations qui justifiait une étude plus approfondie.

« Nous voyons généralement des mutations somatiques se produire au hasard dans le génome. Mais lorsque nous avons examiné de plus près certaines de ces mutations, nous avons vu qu’elles se produisaient dans ces points chauds. C’est comme lancer des balles sur le sol et les voir soudainement se regrouper dans un seul espace. « , a déclaré Alexandrov. « Nous ne pouvions donc pas nous empêcher de nous demander : que se passe-t-il ici ? Pourquoi y a-t-il des points chauds ? Sont-ils cliniquement pertinents ? Nous disent-ils quelque chose sur la façon dont le cancer s’est développé ? »

« Les mutations groupées ont été largement ignorées car elles ne représentent qu’un très petit pourcentage de toutes les mutations », a déclaré Erik Bergstrom, titulaire d’un doctorat en bio-ingénierie. étudiant au laboratoire d’Alexandrov et premier auteur de l’étude. « Mais en plongeant plus profondément, nous avons découvert qu’ils jouent un rôle important dans l’étiologie du cancer humain. »

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Les découvertes de l’équipe ont été rendues possibles par la création de la carte la plus complète et la plus détaillée des mutations somatiques en cluster connues. Ils ont commencé par cartographier toutes les mutations (groupées et non groupées) dans les génomes de plus de 2500 patients atteints de cancer, un effort qui englobait au total 30 types de cancer différents. Les chercheurs ont créé leur carte en utilisant des approches d’intelligence artificielle de nouvelle génération développées dans le laboratoire d’Alexandrov. L’équipe a utilisé ces algorithmes pour détecter des mutations groupées chez des patients individuels et élucider les processus mutationnels sous-jacents qui donnent lieu à de tels événements. Cela a conduit à leur découverte que les mutations somatiques groupées contribuent à l’évolution du cancer dans environ 10% des cancers humains.

Pour aller plus loin, les chercheurs ont également découvert que certains des groupes responsables du cancer, en particulier ceux trouvés dans les gènes responsables du cancer connus, peuvent être utilisés pour prédire la survie globale d’un patient. Par exemple, la présence de mutations groupées dans le gène BRAF – le gène conducteur le plus largement observé dans le mélanome – entraîne une meilleure survie globale des patients par rapport aux personnes présentant des mutations non groupées. Pendant ce temps, la présence de mutations groupées dans le gène EGFR – le gène conducteur le plus largement observé dans le cancer du poumon – entraîne une diminution de la survie des patients.

« Ce qui est intéressant, c’est que nous voyons une survie différentielle en termes de simple détection de mutations en cluster dans ces gènes, et cela est détectable avec les plates-formes existantes qui sont couramment utilisées en clinique. Cela agit donc comme un biomarqueur très simple et précis pour la survie des patients,  » a déclaré Bergström.

« Ce travail élégant souligne l’importance de développer des approches d’IA pour élucider la biologie des tumeurs, et pour la découverte et le développement rapide de biomarqueurs à l’aide de plates-formes standard avec une traduction en ligne directe vers la clinique », a déclaré Scott Lippman, directeur du Moores Cancer Center et vice-chancelier associé. pour la recherche et les soins contre le cancer à l’UC San Diego. « Cela met en évidence la force de l’UC San Diego dans la combinaison d’approches d’ingénierie en intelligence artificielle pour résoudre les problèmes actuels de la médecine du cancer. »

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Un nouveau mode d’évolution du cancer

Dans cette étude, les chercheurs ont également identifié divers facteurs qui provoquent des mutations somatiques groupées. Ces facteurs comprennent le rayonnement UV, la consommation d’alcool, le tabagisme et, plus particulièrement, l’activité d’un ensemble d’enzymes antivirales appelées APOBEC3.

Les enzymes APOBEC3 se trouvent généralement à l’intérieur des cellules dans le cadre de leur réponse immunitaire interne. Leur tâche principale consiste à hacher tous les virus qui pénètrent dans la cellule. Mais dans les cellules cancéreuses, les chercheurs pensent que les enzymes APOBEC3 peuvent faire plus de mal que de bien.

Les chercheurs ont découvert que les cellules cancéreuses – qui sont souvent remplies d’anneaux circulaires d’ADN extrachromosomique (ecDNA) qui abritent des gènes responsables du cancer connus – présentent des grappes de mutations survenant dans des molécules d’ecDNA individuelles. Les chercheurs attribuent ces mutations à l’activité des enzymes APOBEC3. Ils émettent l’hypothèse que les enzymes APOBEC3 confondent les anneaux circulaires de l’ecDNA avec des virus étrangers et tentent de les restreindre et de les hacher. Ce faisant, les enzymes APOBEC3 provoquent la formation de grappes de mutations au sein de molécules d’ecDNA individuelles. Cela joue à son tour un rôle clé dans l’accélération de l’évolution du cancer et conduit probablement à la résistance aux médicaments. Les chercheurs ont nommé ces anneaux de mutations groupées kyklonasqui est le mot grec pour les cyclones.

« Il s’agit d’un mode d’oncogenèse complètement nouveau », a déclaré Alexandrov. Parallèlement aux autres découvertes de l’équipe, a-t-il expliqué, « cela jette les bases de nouvelles approches thérapeutiques, où les cliniciens peuvent envisager de restreindre l’activité des enzymes APOBEC3 et/ou de cibler l’ADN extrachromosomique pour le traitement du cancer ».


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