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La plupart des variantes génétiques « pathogènes » ont un faible risque de provoquer une maladie

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Imaginez que vous obteniez un résultat positif à un test génétique. Le médecin vous dit que vous avez une « variante génétique pathogène », ou une séquence d’ADN connue pour augmenter les risques de contracter une maladie comme le cancer du sein ou le diabète. Mais quelles sont exactement ces chances – 10 % ? Cinquante pourcent? Cent? Actuellement, ce n’est pas une question facile à répondre.

Pour répondre à ce besoin, des chercheurs de l’école de médecine Icahn du mont Sinaï ont analysé les séquences d’ADN et les données des dossiers de santé électroniques de milliers d’individus stockés dans deux biobanques massives. Dans l’ensemble, ils ont découvert que la probabilité qu’une variante génétique pathogène puisse réellement causer une maladie est relativement faible, environ 7 %. Néanmoins, ils ont également constaté que certaines variantes, telles que celles associées au cancer du sein, sont liées à un large éventail de risques de maladie. Les résultats, publiés dans JAMA, pourraient modifier la façon dont les risques associés à ces variantes sont signalés et, un jour, aider à guider la façon dont les médecins interprètent les résultats des tests génétiques.

« L’un des principaux objectifs de cette étude était de produire des statistiques utiles et avancées qui évaluent quantitativement l’impact que les variantes génétiques pathogènes connues peuvent avoir sur le risque de maladie d’un individu », a déclaré Ron Do, Ph.D., professeur agrégé de génétique et Sciences génomiques et membre de l’Institut Charles Bronfman de médecine personnalisée à Icahn Mount Sinai.

Au cours des 20 dernières années, les scientifiques ont découvert des centaines de milliers de variantes susceptibles de provoquer diverses maladies. Cependant, en raison de la nature de ces découvertes, il a été difficile d’estimer ou de fournir des statistiques sur le risque réel que cela se produise pour chaque variante de gène. Jusqu’à présent, la plupart des estimations ont été basées sur des études impliquant un petit nombre de sujets, qui faisaient soit partie d’une famille ayant des antécédents de maladie, soit ont été recrutés dans des cliniques spécialisées dans la maladie. Mais des études comme celles-ci qui n’utilisent pas de grandes populations choisies au hasard peuvent produire des surestimations du risque posé par les variantes.

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Dans cette étude, les chercheurs ont abordé le problème en recherchant des données de séquençage d’ADN à grande échelle de 72 434 individus pour 37 780 variantes connues, puis en analysant les dossiers de santé de chaque individu pour un diagnostic de maladie correspondant. La recherche approfondie a impliqué 29 039 participants à Mount Sinai’s BioMoi programme Biobank et 43 395 participants qui faisaient partie de la UK Biobank.

L’étude a été dirigée par Iain S. Forrest, un MD-Ph.D. candidat dans le laboratoire du Dr Do qui s’est inspiré de l’expérience clinique antérieure qu’il avait acquise dans le cadre d’une bourse post-baccalauréat aux National Institutes of Health (NIH).

« L’idée de l’étude est née d’une séance de remue-méninges », a déclaré M. Forrest. « Le Dr Do et moi avons discuté de la nécessité d’avoir un meilleur système de classification du risque de maladie. Actuellement, les variantes sont classées par des étiquettes générales telles que « pathogène » ou « bénigne ». Comme je l’ai appris à la clinique, il y a beaucoup de zones grises avec ces étiquettes. C’est alors que nous avons réalisé que les biobanques qui relient les données de séquences d’ADN aux dossiers de santé électroniques sont une opportunité sans précédent pour répondre à ce besoin.

Les premiers résultats ont montré que 157 maladies dans leur ensemble de données pouvaient être liées à 5 360 variantes définies comme « pathogènes » par ClinVar, une bibliothèque publique largement référencée et soutenue par les NIH, ou comme « perte de fonction » comme prédit par les algorithmes bioinformatiques . En moyenne, la « pénétrance », ou la probabilité qu’une variante soit liée à un diagnostic de maladie, était faible, en particulier de 6,9 %. De même, la différence de risque moyenne, qui décrit l’augmentation du risque de maladie pour un individu qui a la variante par rapport à un individu qui ne l’a pas, était également faible.

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« Au début, j’ai été assez surpris par les résultats. Les risques que nous avons découverts étaient plus faibles que ce à quoi je m’attendais », a déclaré le Dr Do. « Ces résultats soulèvent des questions sur la façon dont nous devrions classer les risques de ces variantes. »

Malgré ces résultats, les risques associés à certaines variantes génétiques sont restés élevés. Par exemple, les variantes pathogènes des gènes du cancer du sein BRCA1 et BRCA2 les deux avaient une pénétrance moyenne de 38%, les variantes individuelles se situant entre zéro et 100%.

D’autres résultats ont démontré d’autres avantages de l’utilisation des données de la biobanque. Dans un exemple, les chercheurs ont pu calculer les risques de variantes individuelles associées à des troubles liés à l’âge, tels que certaines formes de diabète de type 2 et les cancers du sein et de la prostate. En moyenne, la pénétrance de ces variants était d’environ 10 % pour les personnes de plus de 70 ans alors qu’elle était d’environ 8 % pour celles de plus de 20 ans.

L’équipe a également constaté que la présence de certaines variantes pouvait dépendre de l’appartenance ethnique d’un individu et a identifié plus de 100 variantes que l’on trouve spécifiquement chez les personnes d’origine non européenne.

Enfin, les auteurs ont énuméré plusieurs façons potentielles dont l’étude elle-même aurait pu sous-estimer ou surestimer les risques signalés.

« Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires, nous pensons que cette étude est un bon premier pas vers la fourniture à terme aux médecins et aux patients des informations précises et nuancées dont ils ont besoin pour établir des diagnostics plus précis », a déclaré le Dr Do.


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