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La voie de signalisation clé dans les cellules immunitaires pourrait être la nouvelle cible d’Alzheimer

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L’inhibition d’une voie de signalisation importante dans les cellules immunitaires résidentes du cerveau peut calmer l’inflammation cérébrale et ainsi ralentir le processus de la maladie d’Alzheimer et de certaines autres maladies neurodégénératives, suggère une étude menée par des chercheurs de Weill Cornell Medicine. Les résultats indiquent la possibilité de nouvelles stratégies thérapeutiques contre les maladies neurodégénératives, qui sont relativement courantes chez les personnes âgées et n’ont jusqu’à présent aucun traitement efficace et modificateur de la maladie.

L’inflammation cérébrale, en particulier via l’activation de cellules immunitaires dans le cerveau appelées microglies, est depuis longtemps considérée comme une caractéristique commune des maladies neurodégénératives. La propagation d’agrégats anormaux en forme de fil – « enchevêtrements » – d’une protéine neuronale appelée tau est une autre caractéristique fréquente de ces troubles.

Dans l’étude, parue le 12 avril dans Communication Nature, les chercheurs ont montré que les enchevêtrements de tau contribuent à déclencher l’activation inflammatoire de la microglie, via une voie de signalisation multifonctionnelle appelée voie NF-κB. L’inhibition de la signalisation microgliale NF-κB dans un modèle de souris Alzheimer basé sur tau a largement retiré les cellules immunitaires de leur état inflammatoire et inversé les problèmes d’apprentissage et de mémoire des animaux.

« Nos résultats suggèrent que la limitation du NF-κB hyperactif pourrait être une bonne stratégie thérapeutique dans la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies neurodégénératives à médiation tau », a déclaré l’auteur principal, le Dr Li Gan, directeur de l’Institut de recherche sur la maladie d’Alzheimer Helen et Robert Appel et du Burton P. et le professeur émérite Judith B. Resnick en maladies neurodégénératives à l’Institut de recherche sur le cerveau et l’esprit de la famille Feil à Weill Cornell Medicine.

Les enchevêtrements de Tau se trouvent à l’intérieur des neurones dans les zones cérébrales touchées par la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Pick, la paralysie supranucléaire progressive, la démence frontotemporale et d’autres maladies neurodégénératives. Des expériences ont montré que les enchevêtrements, lorsqu’ils sont injectés dans le cerveau des animaux, peuvent semer la formation de nouveaux enchevêtrements, créant une réaction en chaîne dans laquelle les enchevêtrements se propagent à d’autres régions du cerveau. Des études d’autopsie dans la maladie d’Alzheimer et d’autres « tauopathies » indiquent que cette propagation des enchevêtrements suit souvent de près la progression de la maladie.

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Le rôle précis des enchevêtrements dans les dommages aux cellules cérébrales n’a jamais été entièrement compris. Cependant, des études antérieures ont suggéré que les enchevêtrements de tau peuvent interagir avec la microglie, d’une manière qui entraîne la microglie dans un état inflammatoire associé à la maladie. Dans cet état enflammé, la microglie, qui essaie normalement de consommer les enchevêtrements de tau, devient relativement inefficace pour le faire. Une grande partie du tau finit par ne pas être digérée, mais plutôt dégorgée de la microglie, sous des formes qui ont tendance à semer de nouveaux enchevêtrements.

Dans la nouvelle étude, le Dr Gan et son équipe ont trouvé des preuves issues de cultures cellulaires et d’expériences sur des souris que les enchevêtrements de tau poussent la microglie dans cet état inflammatoire lié à la maladie, principalement en activant la voie de signalisation NF-κB en leur sein. Dans un modèle de souris Alzheimer avec tau-tangle principalement entraîné par tau ensemencé, ils ont montré que le maintien de la voie NF-κB hyperactive dans la microglie améliorait l’ensemencement et la propagation des enchevêtrements, qui propulsent davantage l’activation de NF-κB. En revanche, l’arrêt de NF-κB a bloqué ce cercle vicieux et a nettement réduit la propagation des enchevêtrements.

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Dans un autre modèle de souris tau, avec des enchevêtrements de tau formés dans des neurones âgés, les chercheurs ont montré que l’inactivation du NF-κB microglial déplaçait presque entièrement la microglie hors de son état inflammatoire associé à la maladie, restaurant une apparence cellulaire beaucoup plus normale et un modèle de l’activité des gènes. Ce changement, qui empêche la microglie de dégorger les graines de tau toxiques, a de manière frappante empêché les principaux déficits cognitifs/mémoire que les souris développent normalement dans ce modèle.

« Pris ensemble, nos expériences suggèrent que les effets toxiques de tau sur la cognition nécessitent une signalisation NF-κB microgliale », a déclaré le co-auteur principal, le Dr Wenjie Luo, professeur agrégé de recherche en neurosciences à l’Institut de recherche sur la maladie d’Alzheimer d’Appel et au Feil Family Brain and Institut de recherche sur l’esprit à Weill Cornell.

Au cours des deux dernières décennies, de nombreux traitements expérimentaux de la maladie d’Alzheimer ont visé à ralentir ou à arrêter le processus de la maladie en ciblant les plaques amyloïdes et, plus récemment, les enchevêtrements de tau. Jusqu’à présent, tous ces efforts ont échoué dans les essais cliniques à grande échelle. Les nouvelles découvertes suggèrent que les futurs médicaments apprivoisant la signalisation NF-κB microgliale hyperactive pourraient mieux fonctionner, a déclaré le Dr Gan.

Son laboratoire poursuit actuellement d’autres recherches pour détailler plus précisément comment la signalisation microgliale NF-κB, qui affecte les activités d’au moins des centaines d’autres gènes microgliaux, altère les neurones et entraîne des déficits cognitifs et de mémoire. Les chercheurs étudieront comment limiter des aspects spécifiques de la signalisation NF-κB hyperactive sans affecter le fonctionnement normal des cellules immunitaires du cerveau.


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