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Le criblage à l’échelle du génome a identifié de nouvelles cibles pour le traitement du carcinome hépatocellulaire résistant au sorafénib

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Une étude dirigée par Xiujun Cai (Département de chirurgie générale, Hôpital Sir Run-Run Shaw, École de médecine de l’Université du Zhejiang) a examiné l’ensemble du génome des cellules de carcinome hépatocellulaire (HepG2) via le système CRISPR / cas9 sous traitement au sorafenib, et a examiné le gène dominant dans la résistance au sorafénib : KEAP1. Nrf2, la molécule en aval régulée par KEAP1, est une molécule importante pour que les cellules résistent aux espèces réactives de l’oxygène (ROS). Premièrement, cette étude a vérifié la fonction de l’axe KEAP1-Nrf2 dans la résistance au sorafénib à travers un grand nombre d’expériences fonctionnelles telles que la détection de l’IC50 du sorafenib dans les cellules HCC avec l’édition du gène KEAP1/Nrf2. Cette étude a révélé qu’un inhibiteur spécifique à petite molécule Nrf2 nommé ML385 pourrait renforcer l’effet destructeur du sorafénib à la fois in vivo et in vitro.

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À l’aide d’outils bioinformatiques et de vérifications expérimentales telles que la qPCR, il a été constaté que le FGF21 est la molécule en aval la plus pertinente de Nrf2 dans le contexte de la résistance au sorafénib dans le carcinome hépatocellulaire. Nrf2 régule positivement l’expression de FGF21 en utilisant la fonction de facteurs de transcription classiques. Fait intéressant, cette étude a révélé que le FGF21 peut réguler positivement l’expression de Nrf2 in vivo et in vitro. D’autres études ont montré que le FGF21 régule Nrf2 au niveau protéique et que le FGF21 peut stabiliser sa protéine en inhibant l’ubiquitination de Nrf2 ; d’autres expériences telles que l’immunocoprécipitation ont confirmé que le FGF21 se lie et stabilise Nrf2 via le C-terminal de sa protéine. Ils constituent une voie de régulation par rétroaction positive. Le FGF21 joue un rôle dans l’amélioration de sa fonction dans la voie KEAP1-Nrf2, permettant aux cellules de carcinome hépatocellulaire d’acquérir la capacité de résister au sorafénib.

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La recherche a été publiée dans Science Sciences de la vie en Chine.


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