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Le pic de SARS-CoV-2 favorise le recâblage métabolique dans les hépatocytes

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Le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) provoque des lésions multi-organes, y compris un dysfonctionnement hépatique identifié chez plus de 50 % des patients COVID-19. Les dommages au foie chez les patients COVID-19 pourraient être attribués aux effets cytopathiques induits par l’interaction entre le virus et les cellules hépatiques, à une réponse immunitaire accrue ou à la toxicité médicamenteuse associée au traitement de ces patients, selon des recherches menées au CIC bioGUNE.

Depuis le début de la pandémie, l’impact du sur le foie a été largement débattu. « Des études cliniques menées chez des patients atteints de COVID-19 ont décrit des lésions hépatiques, cependant, il n’était pas clair si les dommages observés étaient une conséquence directe du tropisme du SRAS-CoV-2 à cet organe ou si, au contraire, ils étaient le résultat de l’administration des traitements antibiotiques/antiviraux utilisés chez ces patients », explique Maria Mercado-Gómez, première auteure de la publication. Dans ce contexte, « d’autres virus ciblant les voies respiratoires supérieures, comme le SRAS-CoV et le MERS-CoV, ont montré un tropisme vers le foie, donc on se demande si le nouveau coronavirus pourrait faire de même », explique le Dr Prieto-Fernández. .

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Les groupes du Dr Martínez-Chantar et du Dr Asís Palazón du CIC bioGUNE ont mis en synergie leur expertise en recherche hépatique et immunologique pour démontrer que les hépatocytes sont sensibles à l’infection dans différents modèles, c’est-à-dire des hépatocytes primaires dérivés de l’enzyme de conversion de l’angiotensine-2 humanisée. (hACE2) souris et hépatocytes humains primaires. Cette étude est également le fruit d’une collaboration avec les laboratoires du Dr Jiménez-Barbero, du Dr Nogueiras, du Dr Vicent Prevot et du Dr Félix Elortza, et les résultats ont été publiés dans Biologie des communicationsle 17 août 2022.

« Nous avons utilisé des particules virales pseudotypées décorées de particules de pointe SARS-CoV-2 qui ont induit l’expression de ZsGreen dans les cellules hôtes lors de l’infection, une protéine fluorescente qui permet la quantification de l’infection par cytométrie en flux », explique le Dr Prieto-Fernandez.

Après avoir démontré l’interaction entre le pic de SRAS-CoV-2 et les hépatocytes, les chercheurs ont étudié l’impact métabolique de cette interaction à l’aide d’une batterie de procédures expérimentales, y compris des expériences de flux métabolique utilisant du glucose marqué au carbone et une analyse protéomique par chromatographie liquide-masse en tandem. spectrométrie. Cette approche multi-méthodes a conduit à la découverte que le pic SARS-CoV-2 favorise la reprogrammation métabolique des hépatocytes vers la glycolyse, mais aussi une activité mitochondriale altérée, ce qui explique en partie les dommages hépatiques associés au COVID-19.

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« De manière importante, nous avons constaté que les hépatocytes humains primaires et hACE2, dans lesquels la stéatose et l’inflammation étaient induites par la privation de méthionine et de choline, sont plus vulnérables à l’infection, et ces données soutiennent la prédisposition des patients atteints de stéatose hépatique associée au métabolisme, MAFLD, à un pronostic plus sévère de la COVID-19 », a déclaré le Dr Malu Martinez-Chantar. Dans ce contexte, la metformine, une option thérapeutique courante pour l’hyperglycémie chez les patients atteints de diabète de type 2 qui est connue pour atténuer partiellement la stéatose hépatique, réduit l’infection des hépatocytes humains et de souris.

En résumé, la recherche fournit des preuves que les hépatocytes sont sensibles à l’infection par le pseudovirus SARS-CoV-2 et propose que la metformine pourrait être une option thérapeutique pour atténuer l’infection par le SARS-CoV-2 chez les patients atteints de stéatose hépatique.


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