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Le repliement du génome contribue à la résistance au traitement du cancer, selon une étude

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Alors que les mutations génétiques peuvent entraîner une résistance aux médicaments, des chercheurs de la Perelman School of Medicine de l’Université de Pennsylvanie ont identifié une importante adaptation non génétique qui pourrait également entraîner une résistance à la thérapie ciblée dans la leucémie à cellules T, un type de cancer des cellules sanguines. Leurs conclusions ont été publiées ce mois-ci dans Cellule moléculaire.

Si vous étiriez la fibre d’ADN empaquetée à l’intérieur d’une seule cellule, elle atteindrait six pieds de long d’un bout à l’autre – c’est comme insérer une pelote de laine deux fois la taille de Manhattan dans une balle de tennis. Le brin doit être plié juste pour que la cellule fonctionne correctement. Le mauvais repliement du génome est lié à de nombreuses maladies, dont le cancer.

« Le repliement du génome contrôle l’emplacement des gènes dans l’espace de la cellule et est important pour un contrôle approprié de l’activité des gènes », a déclaré R. Babak Faryabi, PhD, professeur adjoint de pathologie et de médecine de laboratoire à Penn, qui a dirigé l’étude avec Yeqiao. Zhou, étudiante diplômée en génétique et épigénétique. « Nous avons découvert que les cellules leucémiques T peuvent modifier le repliement de leur génome pour s’adapter à une thérapie ciblée et échapper à ses effets anticancéreux. »

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L’acquisition de nouvelles mutations génétiques, qui permettent aux cellules cancéreuses de contourner l’effet du traitement, est l’une des causes les plus fréquentes de développement d’une résistance au traitement du cancer. Les adaptations épigénétiques, quant à elles, sont des modifications chimiques et un conditionnement alternatif du génome, qui conduisent à la création de différents types de cellules dans notre corps, bien qu’ils proviennent d’un code génétique identique. Ces adaptations apparaissent maintenant comme des contributeurs tout aussi importants à la résistance au traitement du cancer.

Jusqu’à présent, on ne savait pas si et comment les cellules cancéreuses modifiaient le repliement de leur génome – un régulateur épigénétique de l’activité des gènes – pour développer une résistance aux médicaments anticancéreux.

Faryabi et ses collaborateurs ont utilisé les dernières technologies pour étudier biochimiquement et optiquement les cellules leucémiques T et leur résistance à une classe de médicaments appelés inhibiteurs de Notch. Notch est l’un des gènes les plus fréquemment mutés dans la leucémie à cellules T.

Les chercheurs ont découvert des changements généralisés dans le repliement du génome des cellules résistantes aux inhibiteurs de Notch, et ils ont découvert que ces événements de repliement du génome étaient entraînés par le repositionnement d’EBF1, un facteur de transcription nécessaire à la génération de cellules B au dépens des lymphocytes T. Déplacer EBF1 vers un autre emplacement dans l’espace des cellules T cancéreuses conduit à son activation. À son tour, EBF1 modifie le repliement d’autres parties du génome et active finalement les gènes des cellules B, conférant une résistance aux inhibiteurs de Notch, en l’absence de toute mutation génétique.

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Les implications des résultats sont triples : Faryabi et son équipe comprennent maintenant le mécanisme sous-jacent de l’adaptation épigénétique dans ce type de cancer avec des détails sans précédent. Les cliniciens peuvent donc désormais utiliser ces résultats pour mieux identifier les patients susceptibles de devenir résistants au traitement. Et les tests de détection des changements épigénétiques devraient compléter les tests génétiques existants pour mettre pleinement en œuvre une stratégie de traitement personnalisée pour les patients, a déclaré Faryabi.

« Le séquençage du génome de ces patients, dans ce cas, ne serait pas informatif », a déclaré Faryabi. « Mais maintenant, nous pouvons utiliser la technologie existante pour examiner l’emplacement des gènes à l’intérieur de la cellule d’un patient, et nous pouvons potentiellement prédire le comportement de la cellule en réponse au traitement. »


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