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Le rôle des lipides dans le développement de la maladie d’Alzheimer

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Les neurones du cerveau coexistent avec et dépendent de nombreux autres types de cellules pour fonctionner correctement. Les astrocytes, qui tirent leur nom de leur forme en étoile, assurent la survie des neurones en les nourrissant et en les détoxifiant à l’aide d’une protéine multifonctionnelle, l’APOE. L’une des trois formes de cette protéine, APOE4, augmente significativement le risque de développer la maladie d’Alzheimer, mais les mécanismes en jeu sont inconnus. Une collaboration entre l’Université de Genève (UNIGE), le Laboratoire européen de biologie moléculaire (EMBL), l’Université de Zurich et la société pharmaceutique AbbVie a permis de découvrir un mécanisme potentiel : loin de cesser de fonctionner, APOE4 est au contraire plus efficace. En déclenchant la sécrétion de lipides astrocytaires, il provoque l’accumulation de lipides potentiellement toxiques et nocifs pour les neurones, et pourrait ainsi contribuer au développement de la maladie d’Alzheimer. Ces résultats publiés dans la revue Rapports de celluleapportent un nouvel éclairage sur les mécanismes neurodégénératifs d’une maladie qui touche près de 50 millions de personnes dans le monde.

Les astrocytes, présents en très grand nombre dans le cerveau, ont une fonction protectrice majeure. Ces cellules sécrètent l’apolipoprotéine E (ou APOE), une petite protéine qui forme des particules contenant des lipides et des vitamines pour nourrir les neurones. Il détoxifie également les neurones en les débarrassant des « déchets lipidiques » qui pourraient devenir nocifs s’ils ne sont pas éliminés. Les neurones étant incapables d’éliminer par eux-mêmes ces déchets, l’APOE entre en jeu pour les collecter et les ramener aux astrocytes où ils sont détruits.

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Le gène codant pour l’APOE existe sous trois variants fréquents chez l’homme : APOE2, présent chez 8 % de la population, APOE3, le plus fréquent, et APOE4, qui se retrouve chez près de 15 % des personnes et augmente le risque de développer la maladie d’Alzheimer en un facteur dix. « Les raisons pour lesquelles l’APOE4 augmente de manière si significative le risque de maladie d’Alzheimer ne sont pas bien comprises », explique Anne-Claude Gavin, professeure au Département de physiologie cellulaire et métabolisme de la Faculté de médecine de l’UNIGE et titulaire d’une chaire de la Fondation Louis-Jeantet. , qui a dirigé cette recherche avec Viktor Lakics, chercheur et responsable du domaine de la biologie dans la découverte des neurosciences chez AbbVie. Quels sont les mécanismes à l’origine du dysfonctionnement d’APOE4 ? Et surtout, pourraient-ils servir de base à la prévention ou à la thérapie ? Pour répondre à ces questions, Anne-Claude Gavin et son équipe se sont associés à des scientifiques du Laboratoire européen de biologie moléculaire (EMBL), de l’Université de Zurich et d’AbbVie.

Une protéine trop efficace

En travaillant sur ces questions, l’équipe de recherche a identifié de nouveaux mécanismes moléculaires qui expliquent comment l’APOE se lie aux membranes des astrocytes pour détecter et extraire les lipides dont elle a besoin. En utilisant des lignées cellulaires humaines avec différentes variantes d’APOE, des expériences in vitro ont démontré que l’APOE est très efficace pour transporter les lipides potentiellement nocifs produits dans les neurones. « Et à notre grande surprise, la variante APOE4 s’est avérée encore plus efficace que les autres formes », révèle Katharina Beckenbauer, ancienne post-doctorante dans le groupe d’Anne-Claude Gavin, senior scientist chez AbbVie, et l’une des premières auteures de l’oeuvre. « Donc, contrairement à ce que nous pensions jusqu’à présent, le problème n’est pas que APOE4 cesse de fonctionner, mais, en fait, le contraire. Et le mécanisme se détraque. »

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Une fonction détournée

À mesure que les astrocytes vieillissent, ils deviennent moins efficaces et commencent à accumuler des lipides plutôt qu’à les détruire. « Nous avons modélisé ce processus expérimentalement et observé les molécules sécrétées par les astrocytes », explique Karina Lindner, Ph.D. étudiant dans le laboratoire d’Anne-Claude Gavin et l’un des premiers auteurs de ce travail. « Nous avons observé que le vieillissement cellulaire détourne l’APOE de sa fonction première – transporter les lipides vers les neurones et également en récupérer les déchets lipidiques – vers la sécrétion de triglycérides, des espèces lipidiques particulières qui pourraient devenir nocives si elles ne sont pas éliminées. » Et ce phénomène est exacerbé avec l’APOE4 : elle stimule la sécrétion des triglycérides, entraînant leur accumulation incontrôlée. Cette accumulation délétère de lipides potentiellement nocifs pourrait très bien être un contributeur important à la mort neuronale, caractéristique de la maladie d’Alzheimer. « APOE4 aurait ainsi la capacité d’accélérer le processus pathologique de la maladie grâce au mécanisme que nous avons découvert. »

Afin de mieux comprendre les détails de l’action de l’APOE et notamment du variant E4, les scientifiques de l’UNIGE veulent maintenant déterminer comment est régulée la sécrétion de ces lipides potentiellement nocifs et si cette sécrétion peut être détectée chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer.


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