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Le SRAS-CoV-2 infecte et se réplique dans les photorécepteurs et les cellules ganglionnaires rétiniennes des organoïdes rétiniens humains

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Le coronavirus SARS-CoV-2 ne provoque pas seulement des infections des voies respiratoires. D’autres systèmes d’organes, tels que le système nerveux, peuvent également être affectés. En fait, l’ARNm du SRAS-CoV-2 a été détecté dans le cerveau lors d’autopsies de patients décédés du COVID-19. Il existe également de plus en plus de preuves que les coronavirus peuvent pénétrer dans la rétine de l’œil, mais on ne sait pas quelles structures rétiniennes sont infectées par le SRAS-CoV-2 et si les pathologies rétiniennes identifiées chez les patients COVID-19 sont le résultat direct ou indirect d’une infection rétinienne. . Une équipe collaborative de chercheurs dirigée par Thomas Rauen et Hans Schöler de l’Institut Max Planck de biomédecine moléculaire et le virologue Stephan Ludwig de la Westfälische Wilhelms-Universität Münster a maintenant décidé d’utiliser des organoïdes – un système modèle semblable à un organe – de la rétine humaine reprogrammé des cellules souches pour étudier l’infection par le SRAS-CoV-2 de la rétine. Selon l’étude, le SRAS-CoV-2 infecte en fait les cellules rétiniennes, en particulier les cellules ganglionnaires rétiniennes, mais aussi les cellules photosensibles. De plus, les chercheurs montrent que les coronavirus peuvent également se répliquer dans ces types de cellules. Cette découverte est nouvelle et souligne la nécessité de surveiller les pathologies rétiniennes comme conséquence possible d’un long COVID.

Il y a trois bonnes années, Yotam Menuchin-Lasowski n’aurait pas pensé que le modèle d’organoïde rétinien humain qu’il a établi à l’Institut Max Planck de Münster serait utilisé dans la recherche sur le SRAS-CoV-2. C’est alors que le scientifique a commencé à travailler sur le système modèle, basé sur des cellules souches humaines reprogrammées, dans le cadre du projet de livre blanc « Brain Organoids: Alternatives to Animal Testing », financé par la Max Planck Society.

Lorsque de plus en plus de cas de déficiences neurologiques, ainsi que de troubles visuels pendant ou après une infection à Corona sont apparus dans les médias, il semblait logique pour les chercheurs de Max Planck qu’ils utilisent des organoïdes rétiniens pour étudier le SRAS-CoV-2 dans la rétine . Après tout, diverses études ont rapporté la détection du virus SARS-CoV-2 dans des biopsies rétiniennes prélevées sur des patients décédés du COVID-19.

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Suite à cela, le modèle rétine-organoïde s’avère désormais être une alternative pertinente aux tests sur les animaux, car les infections par le SRAS-CoV-2 chez l’homme ne peuvent être répliquées que de manière inadéquate dans les modèles animaux, voire pas du tout. « Notre système organoïde rétinien reproduit remarquablement bien la structure anatomiquement complexe de la rétine humaine », explique Yotam Menuchin-Lasowski.

Les cellules iPS humaines sont utilisées comme matériau de départ pour la génération des organoïdes rétiniens. Ce sont des cellules obtenues à partir de biopsies et reprogrammées en cellules souches artificiellement induites. « En quatre à cinq mois, dans des conditions de culture appropriées, les cellules iPS donnent naissance à des organoïdes rétiniens matures dans lesquels les différents types de cellules s’arrangent de manière typique de la rétine », explique Menuchin-Lasowski.

Le SRAS-CoV-2 infecte et se réplique dans les photorécepteurs et les cellules ganglionnaires rétiniennes des organoïdes rétiniens humains

ARNm viral dans les organoïdes

Les organoïdes rétiniens ont été incubés avec des virus SARS-CoV-2 par André Schreiber et Stephan Ludwig de l’Institut de virologie moléculaire de la Westfälische Wilhelms-Universität Münster dans un laboratoire de niveau de sécurité 3, puis analysés après des temps d’incubation spécifiés. À l’aide d’une analyse PCR quantitative, les chercheurs ont réussi à détecter l’ARNm du SRAS-CoV-2 dans les organoïdes, indiquant que les cellules des organoïdes étaient effectivement infectées par le virus.

De plus, pour mesurer les concentrations actives de virus produites par les organoïdes infectés après différents temps d’incubation, les chercheurs ont utilisé un test appelé test de plaque virale. En effet, le test a montré qu’une nouvelle progéniture virale s’est formée dans les organoïdes rétiniens. « Il s’agit de la première démonstration que le SRAS-CoV-2 se réplique dans les cellules rétiniennes humaines », déclare Thomas Rauen, qui dirige le groupe de projet sur le livre blanc « Brain Organoids : Alternatives to Animal Testing » avec Hans Schöler. « Notre projet financé par MPG s’est concrétisé », se réjouit-il.

Pour savoir quelles cellules des organoïdes rétiniens sont affectées, les chercheurs ont analysé les organoïdes au microscope à fluorescence. À l’aide de différents marqueurs immunitaires pour les différents types de cellules de la rétine et d’un anticorps fluorescent contre la nucléoprotéine (N-protéine) du SRAS-CoV-2, il a été démontré que principalement deux couches cellulaires des organoïdes rétiniens étaient infectées. « D’une part, de nombreuses cellules colorées à la protéine N se trouvaient dans la couche nucléaire externe des organoïdes », explique Yotam Menuchin-Lasowski. C’est la couche qui contient les corps cellulaires des photorécepteurs – les cônes et les bâtonnets qui convertissent la lumière entrante en impulsions nerveuses. « Certaines de ces cellules avec la protéine N avaient en fait l’apparence typique des cellules sensibles à la lumière », ajoute-t-il. « Cependant, le type de cellule dans lequel nous avons le plus fréquemment détecté la protéine N du SRAS-CoV-2 est les cellules ganglionnaires rétiniennes », explique Menuchin-Lasowski. Ces cellules sont situées dans la couche cellulaire la plus interne de la rétine et transmettent tous les signaux de la rétine au cerveau via le nerf optique.

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Conséquences pour les cellules ganglionnaires rétiniennes

Fait intéressant, de nombreux symptômes rétiniens associés au COVID-19 sont liés aux cellules ganglionnaires rétiniennes, mais ceux-ci étaient auparavant principalement associés à des effets secondaires d’autres symptômes de la maladie induits par le SRAS-CoV-2, tels que des dommages aux vaisseaux sanguins ou une augmentation dans la pression oculaire. « Cependant, notre étude actuelle sur la rétine-organoïde montre que l’infection par le SRAS-CoV-2 peut avoir des conséquences pathologiques directes pour les cellules ganglionnaires rétiniennes, même si la déficience visuelle n’est pas courante chez les patients atteints de COVID-19 », a déclaré Thomas Rauen. « Mais nos données nous donnent des raisons de croire que les soi-disant symptômes du long COVID peuvent inclure une maladie rétinienne dégénérative. »

Hans Schöler, responsable émérite du groupe de recherche MPG White Paper avec Thomas Rauen, déclare : « Ici, le plein potentiel de la recherche sur les organoïdes devient évident : les organoïdes rétiniens sont particulièrement bien adaptés à l’étude des pathologies rétiniennes. Grâce à la collaboration interdisciplinaire fructueuse avec Le service de Stephan Ludwig, nous pouvions gagner des perspicacités dans la participation rétinienne dans COVID-19 et probablement également dans le long COVID.


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