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Les chercheurs font progresser la technologie CRISPR pour reproduire les maladies humaines avec une précision sans précédent

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Une nouvelle technique puissante d’édition du génome permet aux chercheurs de reproduire des maladies humaines avec une précision sans précédent, promettant de révolutionner le processus de découverte de médicaments pour une gamme de cancers.

Avancée par une équipe de WEHI, la technologie peut activer n’importe quel gène, y compris ceux qui ont été réduits au silence, permettant d’explorer de nouvelles cibles médicamenteuses et les causes de la résistance aux médicaments à un niveau inégalé.

Les chercheurs ont tiré parti de cette technologie unique pour reproduire pour la première fois une forme agressive de lymphome, qu’ils ont utilisée pour identifier un gène responsable du déclenchement de la résistance aux médicaments à un nouveau traitement des cancers du sang actuellement utilisé en Australie.

Le lymphome est le cancer du sang le plus courant en Australie, avec environ 6 500 Australiens diagnostiqués chaque année. Le lymphome double hit (DHL) est un sous-type agressif qui affecte les globules blancs appelés lymphocytes B ou cellules B.

Dans un premier temps, l’équipe de recherche a pu améliorer une technologie d’édition du génome, connue sous le nom d’activation CRISPR, pour imiter avec précision DHL. Le professeur Marco Herold, responsable du projet, a déclaré que l’équipe s’est concentrée sur DHL car la maladie est difficile à traiter, en partie en raison d’un manque de modélisation préclinique efficace.

« Sans la capacité de modéliser une maladie, les possibilités de tester correctement quels médicaments seront efficaces en clinique sont limitées », a déclaré le professeur Herold, qui a créé et dirige désormais l’un des laboratoires CRISPR les plus avancés d’Australie à WEHI.

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« La technologie change la donne pour la communauté scientifique et les gens de la clinique car elle nous permet d’imiter des maladies comme DHL et de tester correctement les traitements médicamenteux contre eux pour la première fois.

« C’est important quand on pense à la pléthore de maladies humaines qui pourraient être mieux modélisées en utilisant cet outil. »

La recherche a suscité un intérêt international, l’équipe WEHI travaillant en étroite collaboration avec des chercheurs de l’Université de Nanjing (Chine) et de Genentech (États-Unis), membre du groupe Roche, pour développer la technologie.

Les conclusions sont publiées dans Communication Nature.

Résistance d’ingénierie

Venetoclax est le résultat d’une collaboration de recherche entre WEHI et les sociétés Roche, Genentech (membre du groupe Roche) et AbbVie, et s’appuie sur des découvertes scientifiques révolutionnaires réalisées à l’Institut pendant trois décennies. Il a été développé par Roche, Genentech et AbbVie.

Le médicament anticancéreux est basé sur une découverte faite au WEHI à la fin des années 1980, selon laquelle une protéine appelée BCL-2 aide les cellules cancéreuses à survivre indéfiniment. A1 est une protéine pro-survie de la famille BCL-2. L’activation de ce gène a été rapportée dans diverses formes de cancer, notamment la leucémie, le lymphome, le mélanome, le cancer de l’estomac et le cancer du sein.

Alors que l’on pensait que A1 jouait un rôle important au cours de la progression du cancer, Ph.D. étudiant et premier auteur, Yexuan Deng, a déclaré que cela n’avait pas été vérifié jusqu’à présent. « Comme les lymphomes DHL de notre modèle peuvent être tués avec du vénétoclax, nous avons pu en tirer parti pour prouver pour la première fois que A1 est un facteur majeur de résistance à ce médicament », a déclaré Deng.

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Alors que les cancers sont souvent déclenchés par l’activation de gènes, les chercheurs n’ont en grande partie pu les désactiver que dans les modèles de maladies précédents. La professeure agrégée chef de projet Gemma Kelly a déclaré que l’équipe était capable de concevoir une résistance aux médicaments parce que leur modèle peut activer n’importe quel gène, même ceux qui ont été réduits au silence.

« Nous avons utilisé la capacité sans précédent de ce modèle à activer A1, ce qui nous a permis de confirmer que la protéine est un facteur de résistance », a déclaré le professeur agrégé Kelly. « Notre recherche permettra d’activer davantage de gènes dans d’autres modèles afin de mieux comprendre les moteurs du cancer et, surtout, de déterminer d’autres causes de résistance aux médicaments. »

Trifecta de « premières »

Le co-auteur principal, le Dr Sarah Diepstraten, a déclaré que les résultats révèlent que A1 est une cible médicamenteuse prometteuse pour DHL.

« Cette découverte a été faite parce que nous avons pu créer un modèle pour DHL qui nous a permis d’activer n’importe quel gène », a déclaré le Dr Diepstraten. « Cela prouve la puissance de notre technologie lorsqu’il s’agit de modéliser des maladies humaines et d’explorer pourquoi les cibles médicamenteuses fonctionnent ou échouent, à un niveau inégalé. »

L’étude, « Génération d’une souris d’activation CRISPR qui permet la modélisation du lymphome agressif et l’interrogation de la résistance au vénétoclax », est publiée dans Communication Nature.


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