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Les résultats des essais cliniques de phase 3 conduisent à l’approbation d’un médicament oral pour le trouble des globules rouges

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Des chercheurs ont publié les résultats d’un essai clinique qui a conduit la Food and Drug Administration des États-Unis à approuver récemment le mitapivat pour le traitement des adultes atteints d’un déficit en pyruvate kinase, une maladie génétique rare qui entraîne la destruction des globules rouges ou l’anémie hémolytique. Les principaux résultats de l’essai mondial de phase 3, randomisé, contrôlé par placebo, ACTIVATE, qui a été mené par une équipe internationale comprenant des chercheurs du Massachusetts General Hospital (MGH), sont publiés dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre.

« L’anémie à vie associée à une carence en pyruvate kinase entraîne une fatigue chronique, une tolérance réduite à l’exercice et une capacité réduite à se concentrer au travail ou à l’école, ce qui peut rendre difficile de passer même une journée normale », explique l’auteur principal Hanny Al- Samkari, MD, hématologue et chercheur clinique à l’HGM et professeur adjoint de médecine à la Harvard Medical School. « De plus, la plupart des patients développent d’autres complications potentiellement graves, comme une surcharge en fer dans le foie et/ou le cœur (qui peut causer le cancer ou la mort), l’ostéoporose, une maladie de la vésicule biliaire, des caillots sanguins et d’autres problèmes. »

Le déficit en pyruvate kinase est caractérisé par des mutations du gène PKLR qui code pour l’enzyme pyruvate kinase dans les globules rouges. Cette enzyme est essentielle au maintien des niveaux d’énergie des globules rouges et, par conséquent, à leur durée de vie normale. Mitapivat peut activer et stabiliser la pyruvate kinase mutée qui est exprimée dans les globules rouges des patients, rétablissant ainsi l’activité de l’enzyme.

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« Il s’agit d’une thérapie » modifiant la maladie « car elle cible le problème sous-jacent pour améliorer ou éliminer l’anémie et potentiellement prévenir ou inverser de nombreuses autres complications associées au déficit en pyruvate kinase », explique Al-Samkari. « C’est le premier médicament modificateur de la maladie pour le déficit en pyruvate kinase, qui jusqu’à présent n’a été traité qu’avec des mesures de soutien comme la transfusion sanguine ou l’ablation de la rate d’un patient. »

Dans l’essai ACTIVATE conçu et mené par Al-Samkari et ses collègues, 80 patients ont été randomisés pour recevoir soit du mitapivat (5 mg deux fois par jour, avec possibilité d’escalade à 20 ou 50 mg deux fois par jour) soit un placebo pendant 24 semaines. Le critère d’évaluation principal était une réponse de l’hémoglobine (un indicateur des taux de globules rouges) qui s’est maintenue lors de deux évaluations programmées ou plus aux semaines 16, 20 et 24.

Seize des 40 patients (40 %) qui ont reçu du mitapivat ont eu une réponse à l’hémoglobine, comparativement à aucun des patients qui ont reçu un placebo. Les patients qui ont reçu du mitapivat ont également eu une meilleure réponse que ceux qui ont reçu un placebo en ce qui concerne les critères d’évaluation secondaires, qui comprenaient d’autres marqueurs de la santé des globules rouges. Les patients traités par mitapivat ont également présenté une amélioration significative de la qualité de vie par rapport aux patients recevant un placebo, telle que mesurée par des instruments spécifiques à la maladie.

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Les événements indésirables les plus fréquents ont été les nausées (chez 18 % des patients du groupe mitapivat et 23 % des patients du groupe placebo) et les céphalées (chez 15 % des patients du groupe mitapivat et 33 % des patients du groupe placebo).

« L’opportunité de développer une thérapie modificatrice de la maladie pour une maladie comme le déficit en pyruvate kinase aide non seulement les patients atteints de cette maladie, mais apporte également de l’espoir aux patients souffrant d’autres troubles similaires », a déclaré Al-Samkari. « Parce que l’énergie est tout pour les globules rouges, ce médicament peut aider les patients souffrant d’anémies plus courantes comme la drépanocytose et la thalassémie. Nous examinons cela en ce moment dans d’autres essais cliniques, et les premières études ont été très prometteuses. »


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