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L’étude détaille les changements dans la protéine de pointe d’Omicron

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Une équipe internationale de scientifiques a déterminé les changements structurels précis de la protéine de pointe de la variante omicron. Leurs observations expliquent comment le virus est capable d’échapper aux anticorps contre les variantes précédentes et reste toujours hautement infectieux.

« Les résultats fournissent un plan que les chercheurs peuvent utiliser pour concevoir de nouvelles contre-mesures, qu’il s’agisse de vaccins ou de thérapies, contre l’omicron et d’autres variantes de coronavirus qui pourraient émerger », a déclaré David Veesler, chercheur au Howard Hughes Medical Institute et professeur agrégé de biochimie à l’École de médecine de l’Université de Washington à Seattle. Il a dirigé l’effort de recherche avec Gyorgy Snell de Vir Biotechnology, Inc. à San Francisco.

Les chercheurs rapportent leurs découvertes dans la revue La science.

Matthew McCallum, boursier postdoctoral dans le laboratoire de Veesler, et Nadine Czudnochowski, scientifique de Vir Biotechnology, étaient les principaux auteurs de l’article.

La variante omicron, identifiée pour la première fois en novembre 2021 en Afrique du Sud, provoque une recrudescence des infections dans le monde. En plus d’être hautement contagieuse, la variante peut échapper aux anticorps dirigés contre les variantes antérieures, entraînant des percées d’infection chez les personnes vaccinées et celles qui ont été infectées auparavant.

On pense que l’infectiosité du virus est au moins en partie due au grand nombre de mutations dans les séquences d’acides aminés de la protéine de pointe du virus. Le virus utilise la protéine de pointe pour s’accrocher et pénétrer dans les cellules qu’il infecte. La protéine de pointe d’omicron a 37 mutations qui la distinguent des premiers isolats SARS-CoV-2 en 2020.

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Des recherches antérieures menées par Veesler et ses collègues ont montré que les anticorps générés par les six vaccins les plus couramment utilisés, et tous les anticorps monoclonaux sauf un actuellement utilisés pour traiter les infections, ont une capacité réduite ou abrogée à neutraliser l’omicron.

Mais bon nombre des mutations de la variante affectent la structure de la région de la protéine de pointe qui est responsable de la fixation et de l’entrée dans les cellules, une région appelée domaine de liaison au récepteur, et beaucoup s’attendaient à ce que les changements résultants dans la structure du domaine de liaison au récepteur puissent altérer la capacité du variant à se lier à sa cible sur les cellules. Cette cible est une protéine appelée enzyme de conversion de l’angiotensine-2, ou ACE2. Cependant, dans leur étude, Veesler et ses collègues ont découvert que les changements avaient en fait augmenté de 2,4 fois la capacité du domaine de liaison au récepteur à se lier à l’ACE2.

Pour comprendre comment l’omicron a accumulé tant de mutations tout en conservant des interactions efficaces avec le récepteur hôte ACE2, Veesler et ses collègues ont utilisé des études microscopiques cryoélectroniques et cristallographiques aux rayons X pour dévoiler l’organisation 3D de la protéine de pointe omicron. L’approche leur a permis d’atteindre une résolution d’environ 3 angströms. À cette résolution, il était possible de discerner la forme des blocs de construction individuels d’acides aminés qui composent la protéine de pointe. Les chercheurs ont également déterminé comment les changements structurels de la protéine de pointe affectaient la capacité des anticorps efficaces contre les variantes précédentes à se lier à Omicron.

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En utilisant ces techniques, les scientifiques révèlent comment les mutations ont changé la façon dont la protéine interagit avec les anticorps de sorte que la capacité de presque tous les anticorps monoclonaux contre elle est réduite, tandis que, en même temps, la capacité du domaine de liaison au récepteur de pointe à se lier à ACE2 est renforcée. L’effet global a été de permettre au domaine de liaison au récepteur d’échapper aux anticorps qui le ciblent et de se lier encore plus étroitement à l’ACE2.

Les résultats démontrent à quel point le SRAS-CoV-2 est un formidable adversaire, déclare Veesler.

« Ce virus a une plasticité incroyable : il peut changer beaucoup et conserver toutes les fonctions dont il a besoin pour infecter et se répliquer », a-t-il noté. « Et il est presque garanti qu’omicron n’est pas la dernière variante que nous allons voir. »

L’objectif à l’avenir devrait être de se concentrer sur et d’identifier des régions supplémentaires sur la protéine de pointe qui ne peuvent pas être modifiées sans entraîner la perte de fonction de la protéine, a déclaré Veesler. En raison de leur importance, ces zones ont tendance à rester conservées même lorsque d’autres parties de la protéine mutent.

Ces régions conservées de protéines virales sont donc susceptibles de rester inchangées dans toute nouvelle variante qui pourrait émerger. Ces régions constitueraient des cibles idéales pour de nouveaux vaccins et thérapeutiques qui pourraient être efficaces non seulement contre de nouvelles variantes mais aussi contre de nouveaux sarbecovirus, le groupe de virus comprenant le SARS-CoV-2 et le SARS-CoV, a déclaré Veesler.


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