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L’hormone thyroïdienne s’avère être un ingrédient manquant dans les cellules hépatiques fabriquées en laboratoire

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Les cellules souches sont les blocs de construction polyvalents à partir desquels chaque type de cellule du corps, des neurones aux cellules de la peau en passant par les cellules sanguines, est finalement issu. Les chercheurs ont également découvert comment transformer les cellules souches en différents types de cellules en laboratoire, ce qui a été utile pour étudier la santé et la maladie dans leurs contextes cellulaires normaux, et pourrait être utilisé pour générer des cellules pour des greffes médicales. Rudolf Jaenisch, membre fondateur du Whitehead Institute, utilise non seulement ces cellules dans ses recherches, mais a passé une grande partie de sa carrière à découvrir et à améliorer les méthodes de fabrication de modèles de laboratoire précis à partir de cellules dérivées de cellules souches.

Un défi sur lequel le laboratoire de Jaenisch se concentre est de savoir comment éliminer les différences entre les types de cellules telles qu’elles se trouvent dans le corps et leurs équivalents dérivés de cellules souches. En particulier, ils ont découvert que les cellules dérivées de cellules souches sont souvent immatures, ressemblant davantage aux cellules trouvées chez les fœtus plutôt que chez les adultes. Ces différences peuvent faire des cellules des modèles de recherche moins précis et les empêcher d’être médicalement utiles en tant que cellules de greffe fonctionnelles. Les cellules souches du corps reçoivent des cocktails complexes de signaux moléculaires lorsqu’elles se transforment en différents types de cellules. Le défi pour les chercheurs consiste à déterminer lesquels des nombreux signaux moléculaires du corps sont pertinents, puis à obtenir la recette exacte dans leurs recréations.

Le chercheur postdoctoral Haiting Ma du laboratoire de Jaenisch a décidé de s’attaquer à ce problème pour les hépatocytes, le principal type de cellule du foie. Dans un ouvrage publié dans Cellule Cellule Souches le 21 avril, Jaenisch et Ma partagent leurs découvertes sur les raisons pour lesquelles les cellules hépatiques dérivées de cellules souches ressemblent aux cellules hépatiques fœtales et sur ce qui est nécessaire pour les faire mûrir, y compris le rôle important d’une hormone thyroïdienne.

Le foie filtre tout ce qui entre dans le corps par le système digestif. Il aide à stocker et à modifier les nutriments, à décomposer en toute sécurité les toxines et les déchets, à traiter les médicaments et plus encore. Il reste encore beaucoup à apprendre sur le fonctionnement du foie et sur ce qui ne va pas dans un certain nombre de maladies associées au foie, et des modèles précis dérivés de cellules souches aideront à cette recherche. Les cellules hépatiques sont également nécessaires pour traiter les maladies hépatiques en phase terminale, et si les chercheurs pouvaient produire en masse des cellules hépatiques dérivées de cellules souches qui fonctionneraient en toute sécurité dans un foie adulte, cela pourrait aider à répondre à la demande de transfusions de cellules hépatiques.

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Pour cette étude, Jaenisch et Ma ont cultivé des cellules hépatiques à partir de cellules souches dans deux configurations : une culture 2D typique, dans laquelle les cellules ont été cultivées dans une boîte, et un sphéroïde 3D, dans lequel les cellules qui ont commencé dans la culture normale ont ensuite été autorisées. se transformer en boules tridimensionnelles de cellules. Les sphéroïdes peuvent être conçus pour imiter certains aspects de l’environnement naturel des cellules d’une manière qu’une culture 2D ne peut pas. Dans chaque cas, les chercheurs ont exposé les cellules à un mélange soigneusement chronométré de signaux pour les inciter à se développer en cellules hépatiques. Les chercheurs ont ensuite analysé les cellules des cultures 2D et 3D et les ont comparées aux cellules hépatiques primaires ou aux cellules d’un corps, en utilisant diverses techniques pour rechercher les différences liées à l’ADN et à l’expression des gènes. Ils ont découvert que les cellules cultivées dans le système 3D étaient plus proches des cellules du corps adulte que celles du système 2D.

« La culture 3D contribue non seulement à la maturation des cellules hépatiques, mais elle peut également être utilisée pour augmenter la production des cellules, ce qui pourrait être très utile pour les thérapies cellulaires à l’avenir », a déclaré Ma.

Cependant, les deux ensembles de cellules dérivées de laboratoire manquaient de caractéristiques importantes des cellules hépatiques adultes. Les analyses ont mis en évidence un important facteur manquant en particulier : dans les cellules hépatiques adultes, un récepteur hormonal appelé récepteur bêta de l’hormone thyroïdienne (THRB) se lie à un certain nombre d’endroits dans l’ADN. La THRB détecte alors la présence ou l’absence d’hormones thyroïdiennes et régule en conséquence une variété de processus d’expression génique. Cependant, les chercheurs ont découvert que si les cellules hépatiques dérivées des cellules souches produisaient la bonne quantité de THRB, quelque chose l’empêchait de se lier là où elle le devrait et de remplir sa fonction.

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Normalement, THRB a un partenaire qui l’aide à se lier à l’ADN, l’hormone thyroïdienne T3. Lorsque les chercheurs ont ajouté T3 à leurs cultures 2D et 3D, cela a conduit à une liaison plus typique de THRB, qui à son tour a rendu les cellules, en particulier les cellules de la culture 3D, plus proches des cellules hépatiques adultes de plusieurs façons. L’amélioration de la liaison THRB a augmenté l’expression des gènes clés du foie, restauré l’activité des éléments régulateurs de l’ADN qui modifient l’expression des gènes et réduit l’expression d’un gène du foie fœtal. Les chercheurs ont également pu mieux comprendre les molécules avec lesquelles la THRB interagit et les mécanismes par lesquels elle affecte la maturation du foie, brossant un tableau plus complet de ses rôles clés dans les cellules hépatiques.

Au total, ce travail a conduit à une meilleure recette pour fabriquer des cellules hépatiques adultes à partir de cellules souches en laboratoire, en utilisant la culture de sphéroïdes 3D et en ajoutant du T3. Lorsque les cellules développées avec cette approche ont été incorporées dans le foie des souris, les cellules se sont intégrées avec succès et le foie a maintenu une fonction normale à long terme.

Les nouvelles cellules hépatiques améliorées dérivées de cellules souches ne correspondent toujours pas parfaitement aux cellules hépatiques adultes – les chercheurs ont des idées sur les caractéristiques manquantes qu’ils pourraient aborder ensuite – mais la capacité actuelle des cellules à s’intégrer de manière transparente dans le foie, ainsi que les indicateurs des analyses qu’ils seraient de bons modèles pour les maladies associées au foie, suggèrent qu’ils seront utiles dans une variété de projets.

« Alors que nous améliorons l’authenticité de nos types de cellules dérivées de cellules souches, nous ouvrons de nouvelles opportunités de recherche », déclare Jaenisch. « Nous pouvons construire des modèles plus précis pour étudier les maladies à fort impact, telles que les maladies du foie, le diabète et les infections virales chroniques, et en utilisant ces modèles, nous pouvons développer des stratégies de traitement et de prévention. »


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