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Obésité chez la souris réduite par l’augmentation des effets de l’hormone clé de régulation du poids

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Le blocage de l’activité d’une enzyme à l’intérieur des cellules graisseuses peut réduire l’obésité et les troubles de santé associés chez la souris, selon une nouvelle recherche menée par l’Institut des sciences de la vie de l’Université du Michigan.

L’étude, publiée en ligne le 17 janvier dans la revue Métabolisme naturel, axé sur une enzyme appelée histone désacétylase 6 (ou HDAC6) comme moyen de réduire l’obésité en améliorant la capacité du cerveau à détecter l’hormone leptine.

À mesure que l’excès d’énergie s’accumule sous forme de graisse chez les animaux, y compris les souris et les humains, les cellules graisseuses libèrent plus de leptine dans la circulation du corps. Cette hormone aide à rétablir l’équilibre énergétique du corps en signalant au cerveau de diminuer l’appétit et d’augmenter la combustion des calories.

« Lorsque ce rôle de la leptine a été découvert pour la première fois, les gens pensaient que ce serait la solution miracle pour traiter l’obésité », a déclaré Işin Çakir, chercheur en métabolisme au LSI et auteur principal de l’étude. « Si la leptine peut réduire l’apport alimentaire et augmenter la consommation d’énergie, alors plus de leptine devrait aider à réduire l’obésité. Mais cela s’est avéré ne pas être le cas. »

Le problème est que le corps devient insensible à la leptine à mesure que l’obésité augmente, de sorte que même des niveaux accrus de leptine circulante n’altèrent pas l’appétit ou la dépense énergétique. Cela est vrai pour les souris et les humains.

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Çakir et ses collègues ont maintenant identifié un moyen de rendre les souris plus sensibles à la leptine que leur corps produit déjà et, par conséquent, d’induire une perte de poids et d’améliorer la santé métabolique.

Les chercheurs ont traité des souris obèses qui avaient été nourries avec un régime riche en graisses avec un composé qui inhibe HDAC6. En quelques semaines, le poids corporel des souris a diminué de près de 25 % ; et contrairement à la perte de poids qui survient souvent avec la restriction calorique, la diminution de masse provenait presque entièrement du tissu adipeux (diminution de 50 % de la masse grasse), avec peu de perte de masse musculaire maigre.

L’équipe a également observé des améliorations significatives de la santé métabolique globale des souris. Ils n’ont pas connu la diminution de la dépense énergétique qui accompagne normalement une diminution de l’apport alimentaire – et ils ont montré des améliorations à la fois de la santé du foie et de la tolérance au glucose, indiquant qu’ils étaient moins susceptibles de développer un diabète.

Les souris maigres traitées avec le même composé n’ont pas perdu de masse corporelle, pas plus que les souris obèses génétiquement incapables de produire de la leptine. Ces résultats confirment que des niveaux élevés de leptine doivent déjà être présents pour que l’inhibition de HDAC6 diminue l’obésité, et que la modification de l’activité de HDAC6 peut réguler le poids corporel en augmentant la sensibilité à la leptine naturelle.

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Bien que les résultats chez la souris soient encourageants, Çakir souligne que les résultats sont encore loin de se traduire par des traitements de l’obésité chez l’homme.

« Il existe de nombreux composés dont il a été démontré qu’ils réduisent l’obésité chez la souris mais n’ont pas le même effet chez l’homme, ou qui pourraient réduire le poids chez l’homme mais ne sont pas sûrs », a-t-il déclaré. « Évidemment, les questions les plus importantes sont : l’inhibition de HDAC6 va-t-elle avoir le même effet chez l’homme, et sera-t-elle sans danger ? Et beaucoup plus de recherches sont nécessaires avant que nous ayons des réponses à ces questions. »

La plupart des inhibiteurs puissants de HDAC6 ont le potentiel de provoquer une toxicité lorsqu’une partie de la molécule se décompose dans le corps humain. Cette toxicité pourrait être gérable dans les traitements de certains cancers, par exemple, mais pas pour les troubles du diabète ou de l’obésité. Pour surmonter cet obstacle, Çakir et ses collègues ont maintenant commencé à développer des inhibiteurs d’HDAC qui n’ont pas la partie potentiellement toxique mais qui ont toujours la même activité contre HDAC6 chez les rongeurs.


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