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Thrombose artérielle : une approche thérapeutique innovante

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Les scientifiques ont montré dans un modèle animal que le messager CXCL12 pourrait convenir comme structure cible pour le traitement des troubles de la coagulation sanguine.

Les thromboses, terme médical désignant les caillots sanguins, se produisent dans les veines ou les artères. Les thromboses artérielles peuvent entraîner des crises cardiaques ou des accidents vasculaires cérébraux. Les plaquettes sanguines (thrombocytes) jouent un rôle clé dans le processus de la maladie. Les médecins prescrivent des médicaments pour empêcher ces cellules de s’agréger.

« Bien que les thérapies actuelles soient efficaces, elles présentent les inconvénients de provoquer des hémorragies ou que des thromboses puissent survenir malgré elles », déclare le PD Dr Philipp von Hundelshausen de l’Institut de prévention cardiovasculaire du LMU et du Centre allemand de recherche cardiovasculaire (DZHK). « Pour développer de nouvelles formes de thérapie, il est important de comprendre les pathomécanismes au niveau moléculaire. »

Dans la revue Sang, l’équipe de von Hundelshausen fait état d’une nouvelle voie de signalisation de la coagulation sanguine, qu’il n’a pas été possible d’influencer jusqu’à présent au moyen de médicaments. Parallèlement, les chercheurs démontrent comment cette voie peut être expérimentalement inhibée afin de réduire le risque de thrombose. Le co-auteur de l’étude est le professeur Christian Weber, directeur de l’Institut de prévention cardiovasculaire.

Un nouveau mécanisme de coagulation du sang

« Nous avons rassemblé diverses pièces connues du puzzle de la thrombose artérielle et développé une nouvelle hypothèse sur la molécule CXCL12 », rapporte von Hundelshausen. On savait que CXCL12 pouvait activer des messagers cellulaires de l’hémostase, les plaquettes, in vitro, ce qui entraîne la coagulation du sang. Les chercheurs savaient également que cela se produit avec CXCR4 comme site de liaison. Trouvé sur toutes les plaquettes, ce récepteur est généralement responsable de la chimiotaxie – le mouvement dirigé des cellules le long des gradients de concentration de certains produits chimiques. De même, on sait que les plaquettes produisent CXCL12.

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Dans des expériences antérieures, les chercheurs avaient découvert une molécule qui se lie à CXCL12 et inhibe ce messager. Sur la base du plan, ils ont fabriqué une version synthétique de l’inhibiteur. Mais il n’était toujours pas clair si CXCL12 était impliqué dans les thromboses artérielles. Les expériences ont simplement montré l’activation des plaquettes. Et l’origine de CXCL12 était également mystérieuse.

À l’aide d’expérimentations animales, les chercheurs du LMU ont pu démontrer que CXCL12 joue effectivement, comme on le soupçonne, un rôle dans la genèse des thromboses. Les expériences consistaient à infliger des lésions chimiques ciblées à l’artère carotide de souris.

En utilisant la technologie génétique, les scientifiques ont créé un modèle de souris dans lequel CXCL12 est produit partout où il est normalement produit, mais pas par les plaquettes sanguines. Leurs résultats ont montré que les thromboses se formaient plus tard que chez les souris de type sauvage et se dissolvaient à nouveau plus rapidement. Chez les souris génétiquement modifiées, les vaisseaux sanguins se sont obstrués moins fréquemment.

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Comme étape suivante, l’équipe de von Hundelshausen a simulé la situation en inhibant chimiquement CXCL12 avec la molécule précédemment fabriquée. Lorsque les chercheurs ont injecté la substance à des souris avant d’induire une thrombose, beaucoup moins de thromboses se sont produites et les caillots se sont dissous plus rapidement que chez les animaux non traités.

La question restait de savoir ce qui se passe exactement dans l’inhibition de CXCL12. D’autres analyses ont montré que la tyrosine kinase de Bruton joue un rôle clé. Cette enzyme est candidate au traitement de la leucémie, mais est également impliquée dans la coagulation du sang : si vous inhibez la tyrosine kinase de Bruton avec des médicaments oncologiques connus, le CXCL12 perd également son effet.

Tous les résultats de l’étude proviennent d’expériences en laboratoire et sur des animaux. Néanmoins, les chercheurs signalent une application possible intéressante : après une crise cardiaque, les patients reçoivent de l’acide acétylsalicylique plus du clopidogrel pour empêcher la formation de nouveaux caillots sanguins. « Cependant, les deux médicaments conduisent à une inhibition plaquettaire incomplète », explique von Hundelshausen. « Dans certaines situations, telles que l’activation supplémentaire des plaquettes par le collagène, le nouvel inhibiteur pourrait offrir des avantages supplémentaires sans augmenter le risque de saignement. »


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