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Un chercheur développe une approche basée sur les données pour aider à réduire les coûts des médicaments et à traiter les maladies

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Une nouvelle approche mécaniste basée sur les données qui prédit les types de cellules dans les tissus aidera à réduire les coûts des médicaments et à traiter des maladies pour lesquelles il était difficile de développer des médicaments, selon un scientifique de l’Université de Virginie-Occidentale.

David Klinke, professeur au Département de génie chimique et biomédical, a développé et testé une approche mécaniste pour prédire le nombre et la fonction de différents types de cellules dans un tissu particulier et comment ils changent lorsqu’une cellule maligne (cancéreuse) acquiert la capacité de sécréter un protéine.

« En fin de compte, nous voulons développer des médicaments qui élargissent les avantages cliniques des immunothérapies », a déclaré Klinke, qui est également professeur adjoint adjoint à la WVU School of Medicine et membre du Cancer Institute.

Des modèles mécanistes ont été créés à la main par des experts, mais il existe des lacunes dans la compréhension de la biologie des chercheurs car 90 % des publications de recherche se concentrent sur seulement 20 % des gènes chez l’homme.

Les résultats de cette étude, publiée dans Communication Nature, passe au crible de grands ensembles de données pour prédire comment la sécrétion d’un produit génique par une cellule maligne influence d’autres types de cellules dans un tissu directement à partir des données. Cela complète les modèles créés à la main qui jouent un rôle important dans le développement de médicaments.

« Dans des conditions normales, le système immunitaire se défend contre les maladies infectieuses », a déclaré Klinke. « Cependant, la plupart des cancers surviennent par un processus évolutif de mutation et de sélection. Chaque cellule a le plan dans son ADN pour fabriquer chaque produit génique. Dans ce processus de mutation et de sélection, la réexpression de certains de ces produits géniques peut fournir des cellules malignes. avec la capacité de supprimer la réponse immunitaire. »

Les tissus humains sont constitués de types cellulaires spécialisés qui sont organisés pour maintenir leur fonction dans un environnement changeant. En fin de compte, l’orientation fonctionnelle des types de cellules au sein d’un tissu interagit pour créer un réseau hétérocellulaire – un réseau de nombreux types de cellules différents qui interagissent pour atteindre collectivement un objectif. Un réseau hétérocellulaire est important pour créer et maintenir l’équilibre tissulaire.

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Alors que les chercheurs savent que l’équilibre tissulaire est perturbé pendant l’oncogenèse ou le développement d’une tumeur, il n’y a pas de compréhension claire de la façon dont les altérations génétiques influencent le réseau hétérocellulaire dans les tissus humains.

Klinke a déclaré que l’un des obstacles à l’élargissement des avantages cliniques est que les cellules malignes créent des environnements qui suppriment l’immunité de l’hôte.

Cette nouvelle approche basée sur les données permet aux chercheurs de prédire comment un produit génique sécrété par une cellule maligne modifie la prévalence et l’orientation fonctionnelle d’autres types de cellules dans un tissu humain.

Klinke a déclaré qu’il est difficile d’étudier comment un événement en provoque un autre dans des systèmes où il est difficile pour les chercheurs de voir ce qui se passe, comme dans un tissu humain intact.

Pour tester leurs prédictions, à l’aide de la cytométrie numérique et de l’inférence de réseau bayésien, Klinke et son équipe ont examiné des modèles murins immunocompétents de cancer. Grâce à cette approche, Klinke a pu prédire comment une protéine sécrétée par les cellules malignes altère le réseau hétérocellulaire dans le cadre du mélanome et du cancer du sein.

La cytométrie numérique, qui est la mesure du nombre et des caractéristiques des cellules, et l’inférence du réseau bayésien (un modèle graphique probabiliste) ont été utilisées car il existe des ensembles de données disponibles avec ces modèles qui contiennent des tissus tumoraux homogénéisés (similaires) séquencés.

« Nous pouvons modifier l’expression d’un gène, puis voir si la prévalence et l’orientation fonctionnelle de différents types de cellules dans la tumeur changent de la même manière que prévu par le modèle de réseau bayésien. »

Klinke a déclaré que l’approche conventionnelle pour prédire l’orientation fonctionnelle des types de cellules consiste à modifier l’expression d’une protéine sécrétée, puis à quantifier différents types de cellules à l’aide de différentes approches expérimentales.

Pour cette étude, Klinke a utilisé la modélisation mécaniste pour représenter les mécanismes qui soutiennent la biologie et prédire les scénarios en utilisant la simulation au lieu de tester réellement le scénario chez l’homme.

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« Ces modèles sont très compliqués, mais permettez-moi d’utiliser une analogie simple », a déclaré Klinke. « Disons que nous voulons toucher une cible à l’aide d’un obus d’artillerie et que nous n’avons qu’un seul coup. Compte tenu de notre compréhension des lois de la physique, nous savons que nous devons connaître certaines choses sur le projectile et toutes les forces agissant sur le projectile Compte tenu de ces informations, nous pouvons simuler avec un ordinateur que si nous tirons le projectile dans une certaine direction ou un certain angle, il atterrira à un certain endroit.

« De même, nous en savons beaucoup sur la biologie sous-jacente associée à un médicament, mais il y a aussi certaines choses que nous ne savons pas, et nous ne pouvons pas tout tester chez l’homme. Compte tenu des conversations courantes dans les médias sur le prix élevé de médicaments, tester de nouveaux médicaments chez l’homme coûte cher et la grande majorité des nouveaux médicaments testés ne fonctionnent pas. »

Klinke a déclaré que l’une des façons dont la modélisation et la simulation mécanistes peuvent aider est de fournir un moyen de rassembler tous les différents éléments de compréhension dans le même contexte.

« S’il manque des aspects clés, nous effectuons des simulations pour voir s’il est logique de cibler un aspect de la biologie avec un médicament. La modélisation et la simulation mécanistes ont eu un impact sur un certain nombre d’autres industries, et cela est maintenant appliqué au développement de médicaments. . »

Klinke espère que cette recherche pourra être utilisée dans d’autres contextes comme les cancers ou les maladies immunologiques.

« En fin de compte, nous nous soucions tous que lorsque nous tombons malades, il existe des traitements qui peuvent améliorer notre santé et ne pas nous ruiner dans le processus. Comme de nombreuses autres industries, l’industrie pharmaceutique se tourne de plus en plus vers la modélisation et la simulation mécanistes pour mieux hiérarchiser les cibles potentielles et réduire le temps d’accès à la clinique. Collectivement, cela contribuera à réduire les coûts des médicaments et à traiter des maladies pour lesquelles il était difficile de développer des médicaments. »


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