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Un nouveau système de modèles visant à éclairer les fondamentaux du vieillissement

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D’énormes quantités de temps et d’argent ont été consacrées à la recherche de traitements pour des maladies qui deviennent plus courantes avec l’âge, comme le cancer et la maladie d’Alzheimer. Cependant, Leonid Peshkin, maître de conférences en biologie des systèmes à l’Institut Blavatnik de la Harvard Medical School, fait partie d’un nombre croissant de scientifiques qui considèrent ces maladies comme les symptômes d’un processus plus vaste et plus universel : le vieillissement lui-même.

« J’ai toujours eu l’impression que le vieillissement est une maladie qui n’est pas différente de toute autre maladie, et juste parce que nous y sommes tellement habitués, nous ne devrions pas le prendre pour acquis », a déclaré Peshkin. « Je veux examiner la cause profonde du vieillissement et la comprendre fondamentalement. Quelle est la cause et quel est l’effet ? Qu’est-ce qui se trouve en haut de cette cascade ? Et surtout : comment pouvons-nous réparer le vieillissement ? »

Malgré l’obtention d’un doctorat. en apprentissage automatique et en intelligence artificielle, Peshkin a toujours été fasciné par le concept de vieillissement, alors quand il a eu la chance de se tourner vers la recherche sur le vieillissement, il l’a saisie. Maintenant, Peshkin combine son expertise en informatique avec des compétences qu’il a acquises en biologie pour développer un nouveau système modèle pour la recherche sur le vieillissement. Il espère que ses recherches éclaireront les caractéristiques fondamentales du vieillissement et les moyens d’y faire face, tout en encourageant les scientifiques possédant d’autres compétences à s’impliquer.

Peshkin a expliqué à Harvard Medicine News comment il envisage d’utiliser son nouveau système de modèles pour étudier le vieillissement et pourquoi il pense que le crowdsourcing est la clé pour faire avancer le domaine plus rapidement.

Quels sont certains des problèmes dans la façon dont les gens étudient actuellement le vieillissement ?

Dans le domaine du vieillissement, une vision naïve est que les gens recherchent l’élixir de vie – un supplément ou une pilule qui prolonge la vie. Il existe une vaste littérature dans laquelle les gens affirment que certains médicaments, régimes ou régimes prolongent la vie d’organismes modèles tels que les fourmis, les vers, les mouches, les poissons ou les souris. Les gens font une intervention, mesurent la durée de vie des animaux, obtiennent une prolongation de la durée de vie médiane de 10, 15 ou 20 % et publient un article. Il y a plusieurs problèmes avec cette approche.

Un problème est que les articles – même ceux sur la même espèce – utilisent souvent des contrôles différents, ce qui rend impossible la comparaison des résultats. Nous manquons de bonnes données standardisées sur la durée de vie dans les laboratoires et dans les organismes. De plus, les études utilisent souvent des souris conçues pour vieillir rapidement, ne vivant que quelques mois. Prolonger la durée de vie de ces souris de deux à trois mois semble être un énorme accomplissement, mais n’a probablement que très peu à voir avec l’allongement de la durée de vie en bonne santé. Ce qui nous amène à une autre série de questions : qu’essayons-nous de faire ? Prolonge-t-on la durée de vie pour la durée de vie ? Nous ne voulons pas qu’un organisme vive plus longtemps s’il a une existence misérable, démente et fragile. Nous voulons voir combien un animal mange, comment il procrée, comment il réagit aux stimuli. La durée de vie, et non la durée de vie, est la clé.

Comment votre nouveau système modèle résout-il ces problèmes ?

Mes collègues et moi avons réalisé que nous avions besoin d’un système standardisé et évolutif que nous pouvons utiliser pour tester comment les médicaments, les régimes et d’autres interventions affectent le comportement, la réaction aux stimuli et des mesures supplémentaires de l’étendue de la santé. Nous avons commencé à développer un système utilisant Daphnia magna, une espèce de puce d’eau utilisée en toxicologie et en recherche environnementale depuis des décennies, mais qui n’a pas été utilisée pour étudier le vieillissement.

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Qu’y a-t-il de si génial avec Daphnia ? L’espèce a une durée de vie d’un mois, et même si c’est un invertébré, c’est un organisme complexe. Il est magnifiquement transparent, avec un cœur battant à deux chambres, un système immunitaire inné, des yeux, un cerveau et des tissus musculaires. En fait, lorsque nous utilisons la microscopie électronique pour zoomer sur les cellules de Daphnia, nous voyons que les neurones et les cellules musculaires ressemblent beaucoup aux neurones et aux cellules musculaires humaines. La daphnie est également extrêmement sensible aux petites concentrations de médicaments. Enfin, Daphnia est parthénogénétique, ou clonale, donc la progéniture est identique.

Notre système, qui a été développé conjointement par la spécialiste de l’aquaculture Rachael Jonas-Closs et l’ingénieur Yongmin Cho chez HMS, se compose d’un incubateur de la taille d’un réfrigérateur avec de nombreux réservoirs de daphnies d’un litre à l’intérieur. Les réservoirs sont plats, de sorte que les animaux se déplacent principalement en deux dimensions. Une caméra enregistre une vidéo d’une minute une fois par jour pendant 30 jours. Nous recueillons ces vidéos et les analysons pour quantifier de nombreuses caractéristiques de mouvement des animaux, telles que leur degré de réaction à la lumière et la durée de leurs sauts. Tout ce comportement est caractéristique de l’âge – tout comme les humains, vous pouvez prédire l’âge de Daphnia en fonction de la façon dont ils se déplacent. Nous espérons identifier des interventions qui ne prolongent pas nécessairement la durée de vie de Daphnia, mais prolongent la vie active et la santé.

Un nouveau système de modèles visant à éclairer les fondamentaux du vieillissement

Vous avez récemment publié un article dans Cellule vieillissante sur votre système Daphnia. Qu’avez-vous montré dans cette étude ?

Cet article établit la base de référence pour Daphnia en tant que nouvel organisme modèle pour l’étude du vieillissement. Nous décrivons le système en détail, y compris comment nous installons le réservoir, nourrissons les animaux, retirons la nouvelle progéniture et réglons les cycles d’éclairage et la température. Ceux-ci semblent être des détails ennuyeux, mais le but est de bien comprendre les détails ennuyeux. Nous développons un ensemble de routines nécessaires pour élever Daphnia de manière standardisée et évolutive.

Nous avons également démontré le potentiel de notre système pour l’étude du vieillissement. Lorsque vous allumez une lumière, Daphnia a le réflexe de se diriger vers elle, et lorsque vous éteignez la lumière, elle se cache. C’est une réponse très claire. Dans notre article, nous montrons que les vieilles daphnies ignorent la lumière et que les daphnies d’âge moyen ont une réponse mitigée : certaines réagissent, d’autres non et d’autres réagissent lentement. Il s’agit d’un test comportemental agréable où nos vidéos d’une minute peuvent capturer comment la réaction à la lumière diminue avec l’âge.

Nous avons décidé de tester la metformine, un médicament courant contre le diabète qui, dans la littérature, s’est avéré prolonger la durée de vie des vers et des mouches. Nous avons obtenu un beau résultat négatif – nous avons démontré de manière concluante que la metformine n’affecte pas la durée de vie de Daphnia. Nous n’avons pas nécessairement prouvé ou réfuté les autres articles, mais nous avons démontré que notre système peut être utilisé pour tester un médicament d’intérêt et obtenir des résultats solides et statistiquement significatifs à partir d’un grand échantillon. Nous avons également rendu Daphnia « ivre » en ajoutant de l’éthanol dans le réservoir. L’ajout de 3% d’éthanol a eu un effet important sur le comportement de Daphnia, fournissant une preuve de concept que notre plateforme peut détecter les effets de divers médicaments et interventions.

Votre système Daphnia fait partie de ce que vous appelez « une science radicalement ouverte, à la Wikipédia ». Quelle est cette notion ?

Beaucoup de gens sont passionnés par la recherche sur le vieillissement. Les étudiants demandent des projets, des volontaires du monde entier écrivent pour demander ce qu’ils peuvent faire. Il y a cet énorme engouement. Ces personnes ne sont pas forcément des experts du vieillissement, mais ce sont des hackers, des experts en analyse de données, des zoologistes, des ingénieurs, des informaticiens ou encore des biologistes d’autres disciplines. En construisant ce système Daphnia, j’ai réalisé que nous formulions très bien et avec précision quelques petits problèmes de ce qui doit être fait que d’autres peuvent ensuite résoudre. Avec toutes ces personnes prêtes à aider, il existe une opportunité de crowdsourcing une partie de la science. J’ai commencé à réfléchir à la manière dont nous pouvons utiliser le crowdsourcing pour rendre la science plus efficace.

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Notre plateforme Daphnia est standardisée et se compose d’un bac facile à monter et d’animaux faciles à entretenir. Il est idéal à des fins éducatives car les gens peuvent jouer et observer. N’importe qui peut faire des expériences dans son laboratoire, peu importe où il se trouve dans le monde. Vous pourriez faire des expériences dans votre sous-sol, tester des interventions et télécharger immédiatement vos enregistrements vidéo d’une minute sur un serveur. Avec notre système, de nombreuses personnes peuvent faire de la science, et mettre les mesures en ligne dès qu’elles sont collectées. Certaines des mesures seront des ordures, mais c’est ainsi que fonctionne Wikipédia – il est organisé de manière à s’auto-corriger. Les gens vont faire des trucs dingues avec le système Daphnia, mais si trois équipes à trois endroits différents répètent la même expérience, elle se corrigera d’elle-même.

L’idée est que les gens peuvent assembler le système Daphnia et l’utiliser dans leurs propres expériences, et ils peuvent également améliorer le système en concevant de meilleurs réservoirs ou en développant de meilleurs outils d’apprentissage automatique pour analyser les vidéos. Mon travail consiste à développer un système bon marché, évolutif et reproductible pour Daphnia, et j’espère que le système finira par décoller et avoir sa propre vie.

Qu’espérez-vous accomplir avec votre système ?

Nous espérons à la fois cribler de nouveaux médicaments et vérifier les médicaments rapportés par la recherche sur d’autres organismes. Nous ne pensons pas qu’aucun de ces médicaments ne prolongera considérablement la vie ou la santé de Daphnia. Nous nous attendons à ce que certains d’entre eux prolongent un peu la vie ou la santé. C’est pourquoi nous avons besoin de milliers d’animaux et de dizaines de réservoirs par expérience : nous avons besoin d’un échantillon de grande taille pour trouver de manière fiable ces petites différences. Une fois que nous avons trouvé des médicaments qui prolongent un peu la durée de vie de manière statistiquement significative et fiable, cela nous donne l’occasion de nous demander quels sont ces médicaments, quelles sont les cibles de ces médicaments. Nous saurons alors comment concentrer davantage notre recherche.

Il existe de nombreux exemples de la façon dont la recherche effectuée sur des souris, ou même des singes, ne se traduit pas chez l’homme. D’un autre côté, il existe une étonnante conservation des processus entre les espèces. Le métabolisme est très conservé – la façon dont les organismes obtiennent de l’énergie est largement universelle. De nombreux organismes multicellulaires portent non seulement des gènes similaires, mais des types de cellules similaires. Nous avons déjà découvert que Daphnia réagit à certains médicaments développés pour les humains. Si je mets une goutte de caféine dans le réservoir, le cœur de Daphnia réagit comme un fou. La daphnie réagit aux médicaments cardiaques, aux relaxants musculaires et aux anesthésiques. Cela nous donne non seulement une homologie de gène ou de type cellulaire, mais une homologie pharmacologique. De plus, les espèces semblent vieillir de manière statistiquement similaire : après un certain âge, la probabilité de mourir pour les humains double tous les huit ans, et chez Daphnia, elle double environ tous les huit jours. Bien sûr, les humains ne sont pas des daphnies, et il y a beaucoup de choses qui ne se traduiront pas, mais cela nous donne l’espoir que les processus qui régissent le vieillissement chez les deux espèces sont similaires.


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