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Une étude révèle que l’apprentissage de l’hippocampe se détériore chez les rongeurs femelles et s’améliore chez les mâles pendant la puberté

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La recherche en neurosciences suggère que les rongeurs mâles adultes et les humains réussissent mieux que les femelles dans les tâches spatiales. Ce sont des tâches qui impliquent la capacité de comprendre et de mémoriser les relations spatiales entre différents objets dans l’espace.

Les découvertes antérieures suggèrent également que les mâles ont un seuil inférieur pour la potentialisation à long terme (LTP) des synapses dans les régions CA3 et CA1 de l’hippocampe, qui sont connues pour être associées à l’apprentissage et à la mémoire. Bien que ces résultats concordent avec plusieurs études antérieures, la connaissance des mécanismes cellulaires de la LTP et de l’apprentissage provient d’études sur des rongeurs mâles, au lieu de comparer les mécanismes des mâles avec ceux des femelles à différents stades de développement.

Des chercheurs de l’Université de Californie à Irvine ont récemment mené une étude sur les différences entre les sexes dans la LTP et la mémoire qui pourraient émerger pendant l’adolescence. Fait intéressant, leurs conclusions, publiées dans Neurosciences naturelles, suggèrent que l’apprentissage spatial de l’hippocampe est en fait meilleur chez les rongeurs femelles prépubères, mais cette tendance s’inverse à l’âge adulte. L’étude récente a été principalement menée par Aliza A. Le, étudiante diplômée à UC Irvine, sous la supervision de Christine M. Gall et Gary Lynch.

« Mon collègue Gary Lynch et moi étudions les mécanismes de l’apprentissage basé sur la LTP et l’hippocampe depuis un certain temps maintenant », a déclaré Christine M. Gall, l’une des chercheuses qui a mené l’étude, à MedicalXpress. « En 2018, nous avons publié un article rapportant des différences entre les sexes dans les mécanismes spécifiques de potentialisation dans l’hippocampe CA1, qui est le domaine que nous étudions dans cet article particulier. »

CA1 est l’une des principales régions du cerveau examinées lors de l’étude des mécanismes neuronaux de l’apprentissage. La première raison à cela est qu’il s’agit d’une structure simplement organisée, donc facile à imaginer et à étudier. La seconde est qu’il est connu pour être associé à l’apprentissage spatial et à la mémoire épisodique (c’est-à-dire aux souvenirs personnels d’événements quotidiens).

« Gabrielle Rune en Allemagne a été la première à signaler que la LTP dépendait des œstrogènes chez les femmes et non chez les hommes », a expliqué Gall. « Sur la base de ces découvertes, mon équipe de recherche et moi avons travaillé sur certaines des voies de signalisation chimiques au niveau de la synapse qui sous-tendent cette différence de sexe entre les hommes et les femmes et ont également montré que chez les femmes, elles avaient un seuil LTP plus élevé. »

Dans leurs travaux précédents, Gall, Lynch et leurs collègues ont constaté qu’il était plus difficile d’induire la LTP chez les rongeurs femelles que chez les mâles. Comme la LTP est considérée comme un mécanisme cellulaire principal derrière l’apprentissage, leurs résultats suggèrent que les femmes apprennent les tâches spatiales à un rythme différent ou plus lent que les hommes.

« LTP est le changement qui se produit dans votre cerveau avec au moins certaines formes d’apprentissage », a déclaré Gall. « Nos résultats suggèrent qu’il y aurait un seuil d’apprentissage différent chez les femmes et nos résultats ont montré que c’était le cas. »

Les chercheurs ont observé que lorsqu’elles apprenaient à accomplir des tâches spatiales, qui sont connues pour être associées à l’activité dans la région CA1 de l’hippocampe, les femmes avaient besoin d’un peu plus d’entraînement que les hommes. Étant donné que l’une des principales différences entre les sexes est l’œstrogène, une hormone qui joue un rôle clé dans le développement reproducteur des femmes, Gall et ses collègues ont décidé d’examiner de plus près la LTP et l’apprentissage de l’hippocampe chez les femmes avant et après la puberté, ce qui C’est lorsque les niveaux d’oestrogène augmentent chez les femmes.

« A l’origine, nous pensions qu’il n’y aurait pas de différence entre les sexes avant la puberté, mais ce n’était pas le cas », a expliqué Gall. « Nous avons constaté qu’il y avait une différence entre les sexes très robuste, mais nous avons été vraiment surpris de constater que les femmes avaient un seuil inférieur à la fois pour la LTP et l’apprentissage que les hommes. Ainsi, avant la puberté, elles apprenaient plus facilement et avec moins d’entraînement que les hommes et il a pris moins de stimulation électrique pour provoquer la LTP chez les femelles que les mâles. »

Les chercheurs ont ensuite tenté de bloquer le principal récepteur des œstrogènes qui régule la plasticité synaptique dans le cerveau des rongeurs femelles. Ils ont découvert que l’apprentissage de l’hippocampe était influencé par le même récepteur d’œstrogènes avant et après la puberté.

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« Dans notre étude récente, nous avons pris du recul par rapport à ce qui avait été observé chez les rongeurs adultes, pour voir si le seuil LTP était différent et avons constaté que cette plasticité fonctionnelle était plus facilement induite chez les femelles », a déclaré Gall. « Tout d’abord, nous avons fermement documenté cela statistiquement, puis nous avons commencé à tester des hypothèses sur la différence que nous avons observée. »

Lors de la réalisation de leurs expériences, les chercheurs se sont appuyés sur l’expertise de Lynch, qui mène depuis longtemps des expériences d’électrophysiologie axées sur les régions hippocampiques CA1 et CA3. Sur la base des découvertes qu’il a recueillies dans ses études précédentes, Lynch a émis l’hypothèse que les changements d’inhibition pourraient être à l’origine des changements de LTP et de l’apprentissage observés chez les femmes.

« Lorsque vous stimulez des régions du cerveau au fil du temps, normalement, certaines choses se produisent », a expliqué Gall. « Si vous appliquez quatre impulsions courtes, il y a normalement une augmentation de la réponse, puis elle diminue. C’est parce que la première réponse active également les interneurones inhibiteurs, qui suppriment les réponses ultérieures dans un train court. Cette suppression n’était pas évidente avant la puberté. »

Essentiellement, les chercheurs ont observé qu’avant la puberté, les rongeurs femelles ne présentaient pas cette inhibition (c’est-à-dire une période pendant laquelle les réponses neuronales sont supprimées). Cette observation les a inspirés à examiner plus en détail les réponses spécifiques qui pourraient être associées à l’activité d’un récepteur excitateur, connu sous le nom de récepteur NMDA.

« Nous obtenions une plus grande activation des récepteurs NMDA chez les femelles », a déclaré Gall.

« Cela serait cohérent avec les changements d’inhibition survenant chez les femmes pendant la puberté. »

Dans leurs expériences, l’équipe a également utilisé une technique d’observation des protéines au niveau des synapses, développée par leur laboratoire. Bien qu’il existe d’autres méthodes existantes pour examiner les protéines à haute résolution, la plupart d’entre elles sont lentes et n’évaluent pas un grand nombre de synapses.

D’autre part, la technique analytique créée par Gall et ses collègues peut être utilisée pour simplement prendre des images de dizaines de milliers de synapses dans un délai plus court et pour mesurer les protéines de ces synapses à l’aide de systèmes automatisés. Cette approche peut être utilisée pour quantifier les récepteurs GABA et les récepteurs NMDA, ainsi que les synapses inhibitrices, dans le cerveau d’un rongeur à différents moments.

« Nous avons constaté qu’il n’y avait pas de changement dans le nombre de synapses inhibitrices avec l’âge, mais la composition protéique de ces synapses a changé », a déclaré Gall. « Nous avons dressé une liste des protéines réceptrices GABA que nous voulions examiner, mais en avons donné la priorité à certaines, car certains récepteurs synaptiques inhibiteurs sont connus pour être plus répandus dans les dendrites, par opposition aux corps cellulaires. Nous nous sommes concentrés sur celles-ci, ainsi que sur celles que des études antérieures suggéraient étaient régulées par des stéroïdes. » Ces études ont identifié une protéine spécifique qui change au niveau des synapses inhibitrices avec l’âge, puis en utilisant un médicament qui bloque l’action de cette protéine, cet apprentissage chez les femelles adultes pourrait être amélioré aux niveaux observés chez les animaux prépubères.

Les découvertes recueillies par cette équipe de chercheurs pourraient avoir de nombreuses implications importantes. Premièrement, ils fournissent de nouvelles informations sur les différences possibles entre les sexes dans l’apprentissage, montrant que les femmes pourraient simplement apprendre différemment des hommes.

« Fréquemment, lorsqu’elles explorent un environnement, même si elles ne font que regarder une image, les femmes ont tendance à l’explorer plus en profondeur que les hommes, au lieu de ne regarder que les signaux de cet environnement », a expliqué Gall. « Donc, ils semblent vraiment utiliser une stratégie d’apprentissage différente et dans certains tests qui obligent les participants à regarder quelque chose et à obtenir rapidement la réponse, la stratégie féminine ne sera pas optimale. »

Remarquablement, lorsqu’ils ont comparé les performances des rongeurs femelles à celles des rongeurs mâles sur une tâche non spatiale, à savoir une tâche qui impliquait l’identification d’objets, ils ont constaté qu’ils étaient appariés, aucun sexe ne surpassant l’autre. Sur les deux tâches spatiales qu’ils ont employées, en revanche, les femmes ont obtenu de meilleurs résultats que les hommes avant la puberté et moins bons que les hommes après la puberté.

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« Une pensée que nous avons eue est que le seuil plus élevé chez les femmes pourrait avoir des avantages dans des situations où les gens n’ont pas besoin d’encoder tout ce qu’ils rencontrent », a déclaré Gall. « Les femmes peuvent avoir un meilleur filtre pour le bruit environnemental et seront un peu plus précises sur les choses dont elles se souviennent, alors que chez les hommes, le filtre est réglé un peu plus bas et il y aura plus d’encodage, y compris des signaux non saillants. »

Dans leurs futures études, Gall et ses collègues aimeraient tester leur hypothèse, afin de déterminer si la stratégie d’apprentissage utilisée par les femmes pourrait être plus avantageuse pour accomplir certaines tâches que d’autres. Pour ce faire, cependant, ils devraient d’abord proposer de nouvelles tâches susceptibles de favoriser les différentes stratégies d’apprentissage qu’ils ont émises.

Jusqu’à présent, la plupart des études explorant les mécanismes d’apprentissage dans le cerveau ont été menées sur des rongeurs mâles, des primates mâles ou d’autres animaux mâles. En conséquence, les neuroscientifiques ont une bonne compréhension des mécanismes d’apprentissage, de l’encodage et de la plasticité synaptique dans le cerveau masculin, mais ils ne savent pas dans quelle mesure ils correspondent à ceux du cerveau féminin.

« Notre étude met en évidence le fait que nous sommes passés devant un système qui présente des différences mécanistes fondamentales ; même si nous avons beaucoup de troubles neuropsychiatriques qui sont plus répandus chez les femmes, la grande majorité de nos études se concentrent sur les hommes », dit Gall. « Par exemple, plus de femmes ont une plus grande incidence de dépression et d’anxiété, qui surviennent souvent avec le début de la puberté, donc pour mieux comprendre ces troubles, nous avons besoin de plus d’études sur les femmes. »

Les travaux récents de Gall et de ses collègues décrivent les raisons possibles pour lesquelles le seuil de plasticité synaptique change chez les femmes pendant la puberté. Cependant, cela n’explique pas pourquoi l’apprentissage de l’hippocampe chez les hommes s’améliore chez les hommes après la puberté.

« Ce ne sont pas seulement les femmes qui changent, les hommes changent également, mais nous ne savons pas vraiment pourquoi », a déclaré Gall. « Comme nous n’avons pas observé de changement d’inhibition chez les hommes au cours de cette tranche d’âge, ce qui est un phénomène majeur chez les femmes, nous examinons maintenant les activités de signalisation des récepteurs des neurotransmetteurs chez les hommes, pour essayer de comprendre pourquoi leur mécanisme de codage est aussi changer pendant l’adolescence. »

Des études en neurosciences ont montré que l’apprentissage LTP est associé à un changement de la forme des synapses dans le cerveau. Dans le passé, l’équipe de Gall et d’autres neuroscientifiques ont tenté de mieux comprendre les mécanismes moléculaires qui sous-tendent ce changement de forme. Dans leurs prochaines études, les chercheurs de l’UC Irvine prévoient également d’étudier les raisons possibles pour lesquelles ces processus moléculaires sont plus facilement déclenchés chez les hommes lorsqu’ils entrent dans la vie adulte.

« Simultanément, nous aimerions également essayer de dévoiler les conséquences des différences entre les sexes que nous avons identifiées, pour comprendre s’il existe des cas où le fait d’avoir un seuil d’encodage plus élevé est réellement adaptatif ou bénéfique », a déclaré Gall.

Auparavant, Gall et Lynch ont également mené des études sur des rongeurs mâles évaluant le potentiel de l’entraînement espacé. La formation espacée consiste essentiellement à essayer d’enseigner aux rongeurs où se trouvent les objets dans un labyrinthe. L’équipe a constaté que les retirer par intermittence du labyrinthe afin qu’ils puissent traiter ce qu’ils ont appris conduisait à un apprentissage plus efficace.

Ces résultats suggèrent que l’entraînement espacé est très bénéfique pour l’entraînement des rongeurs mâles. Dans leurs futurs travaux, ils aimeraient essayer de déterminer s’il est également avantageux pour les rongeurs femelles.

« Aliza Le, l’étudiante diplômée qui a dirigé l’étude, était ravie de constater que les femmes faisaient mieux que les hommes avant la puberté et prévoit maintenant d’explorer davantage cette découverte », a ajouté Gall. « Je pense que nous voulons tous voir où cela peut aller et comprendre l’impact de ces différences sur l’apprentissage, ainsi que sur d’autres domaines, tels que les troubles psychologiques. »


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