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Une nouvelle molécule est prometteuse dans des thérapies potentielles contre le cancer et les maladies rares

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Rapports de cellule (2022). DOI : 10.1016/j.celrep.2022.110641″ width= »800″ height= »530″>

Des chercheurs de l’Université de Californie à Irvine et de l’Institut italien de technologie ont développé une nouvelle molécule, ALY101, qui présente une activité anticancéreuse prometteuse contre un large éventail de types de cellules tumorales et dans des modèles murins d’un type courant de mélanome. Les résultats, « Structure-based Design of CDC42 Effector Interaction Inhibitors for the Treatment of Cancer », sont maintenant publiés dans Rapports de cellule.

La collaboration entre Marco De Vivo, Ph.D., directeur du laboratoire de modélisation moléculaire et de découverte de médicaments à l’IIT, et le laboratoire d’Anand Ganesan, Ph.D., MD, professeur de dermatologie à l’UCI, les approches de chimie computationnelle intégrée et les méthodes humides systèmes d’essais biologiques dans les deux institutions, résultant en une approche unique de développement de médicaments qui agissent pour bloquer les interactions protéine-protéine qui sous-tendent les processus cellulaires de base, notamment l’initiation, la croissance, les métastases et la formation de vaisseaux sanguins. Ces interactions font partie de la machinerie cellulaire qui peut devenir dérégulée dans des maladies telles que le cancer et la neurofibromatose.

Leurs travaux se sont d’abord concentrés sur le blocage de l’interaction des membres de la famille des GTPases CDC42 avec une kinase clé, PAK1, qui est amplifiée dans les cancers du sein, du côlon et autres et active dans la pathologie de maladies rares telles que la neurofibromatose et le sarcome d’Ewing.

« Nous avons identifié une poche de liaison PAK1 jusque-là inconnue, présente uniquement dans CDC42, et nous avons utilisé cette poche à l’interface entre les deux protéines pour perturber l’interaction qui conduirait normalement à l’activation de PAK1. En bloquant cette interaction, nous pouvons inhiber l’activité excessive de PAK1 qui entraîne des changements cellulaires qui conduisent au cancer et à d’autres maladies », a déclaré De Vivo. « Nous avons utilisé des simulations informatiques des deux protéines pour concevoir des composés capables de se lier à cette poche et modélisé le blocage de l’interaction entre les deux protéines en utilisant une gamme de composés simulés que nous avons » criblés « pour en silicone puis synthétisé les plus prometteurs pour d’autres tests expérimentaux. »

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Plus précisément, le composé principal découvert dans la collaboration, ALY101, agit en bloquant l’interaction, qui convertit normalement PAK1 d’un état inactif à un état actif. D’autres chercheurs ont démontré que la suppression ou l’inhibition de l’activité PAK1 dans les cellules tumorales les sensibilise à un large éventail d’agents anticancéreux différents, renforçant ainsi leur activité antitumorale.

Cette approche rationnelle pour la conception de médicaments basée sur la structure a été entièrement intégrée aux flux de travail d’analyse de biologie humide dans le laboratoire Ganesan de l’UCI.

« Ce composé et les effets du médicament sur la tumeur et son microenvironnement ont des applications potentielles à la fois en monothérapie ou en combinaison pour réduire les toxicités limitant la dose des agents existants, ou en tant que traitement des tumeurs qui ont développé une résistance à d’autres agents », a déclaré Ganesan. . « Dans un contexte plus large, ces études fournissent une feuille de route pour la conception rationnelle basée sur la structure de médicaments ciblant les protéines membres de la famille GTPase, connues pour être importantes mais difficiles à cibler pour traiter le cancer. »

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Ces résultats ont également conduit au lancement d’une start-up, Alyra Therapeutics, dédiée à l’expansion de la plateforme développée par De Vivo et Ganesan et à la poursuite du développement d’ALY101 et d’autres composés en tant que nouveaux traitements potentiels pour le cancer, la neurofibromatose et d’autres maladies où de petites GTPases et leurs interactions de signalisation jouent un rôle dans la pathologie de la maladie.

Le programme principal d’Alyra, ALY101, a été développé à partir de ces travaux et agit pour restaurer les processus normaux de signalisation cellulaire qui peuvent devenir dérégulés chez les patients atteints de certains cancers et de maladies rares telles que la neurofibromatose de type 2.

« Nous sommes extrêmement heureux de voir la publication des travaux du Dr De Vivo et de Ganesan décrivant l’activité d’ALY101 », a déclaré Mark Benedyk, Ph.D., président et chef de la direction d’Alyra. « L’approche intégrée poursuivie par les deux laboratoires a généré efficacement plusieurs composés qui bloquent l’interaction CDC42/PAK1, validant notre plateforme et des projets similaires sont en cours pour traiter d’autres petites protéines GTPase en dehors de la famille CDC42. L’importance de leur découverte en ce qui concerne la le traitement potentiel du cancer et de la neurofibromatose de type 2 ne peut être sous-estimé. »


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