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Une nouvelle technologie offre une nouvelle voie pour prévenir la mort neuronale due à un AVC

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Neurone (2022). DOI : 10.1016/j.neuron.2022.03.021″ width= »800″ height= »530″>

L’AVC est l’une des principales causes d’invalidité et de décès aux États-Unis, avec environ 800 000 Américains souffrant d’un AVC chaque année.

Il existe deux types d’AVC : ischémique et hémorragique. L’AVC ischémique survient lorsqu’un caillot sanguin se forme et bloque l’apport sanguin au cerveau. Cela coupe l’apport d’oxygène et de nutriments dans le sang. L’AVC hémorragique survient lorsqu’un vaisseau sanguin éclate et fuit dans le cerveau.

Malgré l’impact généralisé des accidents vasculaires cérébraux, il y a toujours un manque de traitement efficace. Lixia Yue, professeur agrégé de biologie cellulaire à l’UConn School of Medicine, a fait une découverte qui pourrait changer cela.

Dans notre cerveau, nous avons des récepteurs connus sous le nom de récepteurs NMDA. Ils jouent un rôle dans la mémoire et une foule de fonctions physiologiques. Cependant, ces récepteurs jouent également un rôle clé dans la mort des cellules cérébrales (neurones) lors d’un AVC, causant des dommages à long terme ou la mort. Lorsqu’ils sont activés pendant un accident vasculaire cérébral, ces récepteurs permettent à une surabondance d’ions calcium de traverser et d’inonder les cellules et de les endommager ou de les tuer.

Compte tenu de leur rôle critique dans la mort neuronale lors d’un AVC, les récepteurs NMDA sont une cible pour les traitements de l’AVC depuis 50 ans sans grand succès. Ces efforts sont au point mort car le blocage de ce récepteur a de graves effets secondaires.

« Ce récepteur a beaucoup de fonctions physiologiques », explique Yue. « Ainsi, quand il est bloqué, notre fonctionnement physiologique sera impacté. »

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La découverte révolutionnaire de Yue était que les dommages causés par les accidents vasculaires cérébraux se produisent spécifiquement lorsqu’un canal ionique appelé TRPM2 interagit avec les récepteurs NMDA dans des conditions de stress oxydatif présentes lors d’un accident vasculaire cérébral. Elle a identifié une courte séquence (16 acides aminés de long) sur TRPM2 qui est responsable de l’interaction qui conduit à la mort neuronale.

De manière critique, les récepteurs TRPM2 et NMDA n’interagissent pas dans des conditions normales, ce qui signifie que l’approche de Yue évite les risques associés aux tentatives antérieures de blocage pur et simple des récepteurs NMDA.

« La cible que nous avons identifiée est très unique », déclare Yue. « Le mécanisme est très spécifique. »

Yue a produit un peptide qui imite la séquence TRPM2 qui se lie au récepteur NMDA et perturbe donc l’interaction entre les récepteurs TRPM2 et NMDA. Ce peptide perturbateur peut être administré immédiatement après un AVC. Le but de cette approche est de réduire le nombre de neurones qui meurent en perturbant l’interaction entre les récepteurs TRPM2 et NMDA.

Les travaux de Yue se sont concentrés sur les AVC ischémiques, qui représentent 85 % de tous les AVC.

Pour tester son efficacité, Pengyu Zong, étudiant diplômé du groupe de Yue et premier auteur de l’article, a mené un essai in vivo sur des souris, dont les résultats ont été récemment publiés dans Neurone.

Après avoir provoqué un AVC, Yue et son équipe ont injecté aux souris un peptide deux heures après l’AVC. Ce décalage temporel a été conçu pour imiter le délai qu’une personne peut avoir entre un accident vasculaire cérébral et le moment où elle se rend à l’hôpital et pour permettre à suffisamment de neurones de mourir pour qu’elle puisse faire des comparaisons utiles.

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Ils ont continué les injections toutes les 12 heures pendant sept jours. Cette approche couvre en toute sécurité l’impact potentiel de la mort neuronale retardée qui a tendance à se produire environ trois jours après un AVC.

Le peptide de Yue a efficacement bloqué l’interaction entre les récepteurs NMDA et TRPM2 après un accident vasculaire cérébral dans les modèles murins. Yue et son équipe ont constaté une réduction considérable des lésions cérébrales de 37 % à seulement 18 à 19 % grâce à l’injection de peptides.

Les prochaines étapes de cette technologie consisteront à déterminer quel est le dosage idéal et le moment entre les doses. Yue dit qu’ils chercheront également à évaluer combien de temps après un AVC ce traitement peut être efficace.

« Lorsque les patients arrivent à l’hôpital, parfois ce n’est pas si rapide », explique Yue. « Donc, je pense que c’est une question clinique très importante. »

Yue dit qu’à l’avenir, elle pourrait chercher à développer une petite molécule pour imiter l’effet du peptide perturbateur, car les petites molécules pénètrent plus facilement dans le corps que les peptides et peuvent être plus faciles à produire et à administrer.


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