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Une nouvelle thérapie pourrait aider les personnes souffrant d’asthme, de MPOC, de fibrose kystique et de maladies pulmonaires liées au cancer

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Une équipe de recherche multicentrique codirigée par le MD Anderson Cancer Center de l’Université du Texas a mis au point le premier médicament pour traiter la sécrétion incontrôlée de mucines dans les voies respiratoires, qui provoque des symptômes potentiellement mortels chez des millions d’Américains souffrant d’asthme, de maladie pulmonaire obstructive chronique ( MPOC) et la fibrose kystique (FK), ainsi que les maladies pulmonaires résultant du cancer et du traitement du cancer. L’étude a été publiée aujourd’hui dans Nature.

« Le mucus est un problème important en médecine pulmonaire, car chez les personnes atteintes de ces maladies pulmonaires courantes, un mucus épais peut bloquer les voies respiratoires et provoquer des symptômes allant d’une toux légère à une diminution très grave de la fonction pulmonaire », a déclaré Burton Dickey, MD, professeur de médecine pulmonaire et co-auteur correspondant de l’étude. « La plupart des médicaments pour ces conditions agissent pour réduire l’inflammation ou élargir les voies respiratoires pour aider les gens à mieux respirer, mais le mucus est le problème le plus grave. Notre recherche a créé le premier médicament qui arrêterait la sécrétion de mucines dans son élan. »

Les maladies pulmonaires muco-obstructives affectent des centaines de millions de personnes dans le monde. Aux États-Unis, environ 25 millions de personnes souffrent d’asthme, 16 millions d’adultes ont reçu un diagnostic de MPOC et la mucoviscidose est la maladie génétique potentiellement mortelle la plus courante. De nombreux patients atteints de cancer finissent par avoir une maladie pulmonaire parce que leurs traitements contre le cancer ou le cancer lui-même les rendent immunodéprimés.

Normalement, les mucines sont progressivement libérées dans les voies respiratoires, où elles absorbent l’eau et forment une fine couche de mucus protecteur qui piège les agents pathogènes et est facilement éliminée par les cils. Dans les maladies pulmonaires muco-obstructives, des volumes élevés de mucines sont soudainement libérés et, incapables d’absorber suffisamment d’eau, entraînent un mucus épais qui peut obstruer les voies respiratoires et altérer la fonction pulmonaire.

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Le laboratoire de Dickey a commencé à étudier la sécrétion de mucine il y a deux décennies et avait précédemment identifié les gènes et protéines clés impliqués, montrant comment la synaptotagmine et un complexe SNARE, similaire à celui trouvé dans les neurones, contribuent au processus clé de fusion membranaire déclenchée par Ca2+.

« Nous avons construit une image de ce à quoi ressemblait la machinerie sécrétoire et nous connaissions tous les principaux acteurs », a déclaré Dickey. « Une fois que nous avons eu une idée de la façon dont tous les éléments fonctionnaient ensemble, nous avons déterminé que la synaptotagmine-2 (Syt2) était la meilleure protéine à cibler pour bloquer la sécrétion de mucine, car elle ne s’active qu’avec un niveau élevé de stimulation. Par conséquent, bloquer l’activité de Syt2 devrait empêcher la libération massive et soudaine de mucine sans altérer la sécrétion de mucine de base lente et régulière qui est nécessaire à la santé des voies respiratoires. »

Dans cette étude, un effort de collaboration entre MD Anderson, Stanford Medicine et l’Université d’Ulm, les chercheurs ont vérifié que Syt2 était une protéine cible thérapeutique viable dans plusieurs types de modèles précliniques. Philip Jones, Ph.D., vice-président de Therapeutics Discovery et directeur de l’Institute for Applied Cancer Science, a conçu un peptide agrafé aux hydrocarbures, SP9, pour bloquer Syt2, sur la base de structures développées par les collaborateurs de Stanford, y compris le co-correspondant principal auteur Axel Brunger, Ph.D., professeur de physiologie moléculaire et cellulaire.

Les peptides agrafés sont un développement thérapeutique récent impliquant des acides aminés modifiés qui forment des ponts croisés d’hydrocarbures pour maintenir leur structure rigide afin qu’ils puissent se lier à une cible protéique et montrer une stabilité accrue. Les peptides agrafés ont été utilisés pour traiter d’autres maladies, dont le cancer, mais le SP9 représenterait le premier peptide agrafé à être utilisé comme thérapeutique inhalée.

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Dans un modèle de système reconstitué dans le laboratoire de Stanford de Brunger, Ying Lai, Ph.D., a utilisé SP9 pour perturber avec succès la fusion membranaire déclenchée par Ca2+. Le laboratoire d’Ulm de Manfred Frick, Ph.D., a utilisé SP9 conjugué à un peptide pénétrant dans les cellules dans des cellules épithéliales en culture pour inhiber la sécrétion rapide de mucine. Le laboratoire Dickey a ensuite utilisé une version en aérosol dans un modèle de souris pour confirmer que le médicament réduisait la sécrétion de mucine et le blocage des voies respiratoires par le mucus. Fait important, SP9 n’a pas affecté la voie de libération lente de la sécrétion normale de mucine.

« Un médicament inhalé comme celui-ci pourrait aider quelqu’un lors d’une crise aiguë de maladie des voies respiratoires en arrêtant la sécrétion rapide de mucine et, par extension, en évitant la production de mucus épais. Vous ne pouvez pas faire circuler l’air dans une voie respiratoire bouchée », a déclaré Dickey. « Dans l’asthme, la MPOC et la mucoviscidose, il a été démontré que les bouchons persistants entraînent la maladie la plus grave. Nous avons maintenant un médicament qui pourrait être très important s’il s’avère efficace dans les essais cliniques. »

Le peptide agrafé SP9 sera encore affiné avant de passer aux études sur l’homme, comme c’est typique pour les thérapeutiques à ce stade de développement, et pourrait entrer dans les essais cliniques dans quelques années.

Dickey et ses co-auteurs sont les inventeurs d’une demande de brevet liée au SP9.


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