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Variante génétique commune liée à la mortalité par COVID

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C’est peut-être la bizarrerie la plus déroutante du COVID : ce qui se manifeste par des symptômes mineurs de type grippal chez certains individus se transforme en maladie grave, en invalidité et même en décès chez d’autres. Un nouvel article publié dans La nature peut expliquer les fondements génétiques de cette dichotomie.

Les chercheurs ont démontré que les souris avec des variants génétiques précédemment liés à la maladie d’Alzheimer couraient un plus grand risque de mourir lorsqu’elles étaient infectées par le COVID. Et une analyse rétrospective suggère que les patients porteurs de ces mêmes variantes génétiques étaient plus susceptibles d’être décédés du COVID tout au long de la pandémie. Parce que trois pour cent de la population mondiale possède ces variantes génétiques, les résultats peuvent avoir des implications pour des centaines de millions d’individus dans le monde.

« Il est clair que l’âge, le sexe et certaines conditions préalables telles que le diabète augmentent le risque d’effets néfastes, mais ces facteurs n’expliquent pas entièrement le spectre des effets du COVID », déclare Sohail Tavazoie, professeur Leon Hess à l’Université Rockefeller. « C’est la première fois que nous voyons une variante génétique aussi commune associée à la mortalité par COVID. »

Zoom sur APOE

Dans des travaux antérieurs, le laboratoire de Tavazoie a étudié un gène appelé APOE qui joue un rôle dans les métastases cancéreuses. Après avoir démontré que le gène supprime la propagation du mélanome et régule les réponses immunitaires antitumorales, lui et son équipe ont commencé à examiner de plus près ses différentes formes, ou allèles. La plupart des gens ont une forme appelée APOE3, mais 40 % de la population porte au moins une copie de la variante APOE2 ou APOE4. Les individus avec APOE2 ou APOE4 produisent des protéines qui diffèrent de la protéine APOE3 par un ou deux acides aminés.

Un ou deux acides aminés font la différence. Les personnes atteintes d’APOE4 sont plus à risque de développer la maladie d’Alzheimer et l’athérosclérose, et Tavazoie et Benjamin Ostendorf, un stagiaire postdoctoral dans son laboratoire, ont démontré que l’APOE4 et l’APOE2 ont un impact sur la réponse immunitaire contre le mélanome. Au fur et à mesure que la pandémie progressait, Tavazoie et Ostendorf ont commencé à se demander si les variantes APOE pourraient également avoir un impact sur les résultats du COVID. « Nous n’avions examiné que les maladies non infectieuses », dit-il. « Mais que se passerait-il si les variantes APOE rendaient également les gens vulnérables à un agent infectieux, comme le SARS-CoV-2 ? Pourraient-ils provoquer des réponses immunitaires différentes contre un virus ?

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Pour le savoir, Tavazoie et ses collègues ont d’abord exposé plus de 300 souris conçues pour transporter l’APOE humaine à une version adaptée à la souris du SRAS-CoV-2 produite par les collègues Hans-Heinrich Hoffmann et Charles M. Rice. Ils ont découvert que les souris avec APOE4 et APOE2 étaient plus susceptibles de mourir que celles avec l’allèle APOE3 plus commun. « Les résultats ont été frappants », déclare Ostendorf, auteur principal de l’étude. « Une différence d’un ou deux acides aminés seulement dans le gène APOE était suffisante pour provoquer des différences majeures dans la survie des souris présentant le COVID. »

Les souris avec APOE2 et APOE4 avaient également plus de virus se reproduisant dans leurs poumons, et plus de signes d’inflammation et de lésions tissulaires. Au niveau cellulaire, les chercheurs ont découvert que l’APOE3 semblait réduire la quantité de virus pénétrant dans la cellule, tandis que les animaux avec les autres variantes avaient des réponses immunitaires moins puissantes contre le virus. « Pris ensemble, ces résultats suggèrent que le génotype APOE a un impact sur les résultats du COVID de deux manières », déclare Ostendorf, « en modulant la réponse immunitaire et en empêchant le SRAS-CoV-2 d’infecter les cellules ».

Vers la pratique clinique

Le laboratoire s’est ensuite tourné vers des études humaines rétrospectives. Dans une analyse de 13 000 patients de la UK Biobank, les chercheurs ont découvert que les personnes possédant deux copies d’APOE4 ou d’APOE2 étaient plus susceptibles d’être décédées du COVID que celles possédant deux copies d’APOE3. (Environ trois pour cent des individus ont deux copies d’APOE2 ou d’APOE4, ce qui représente environ 230 millions de personnes dans le monde.)

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Tavazoie souligne qu’il n’y a aucune preuve que les 40% d’individus porteurs d’un seul de ces allèles courent un risque accru. De plus, il dit que ceux qui ont deux allèles APOE2 ou APOE4 sont probablement moins à risque aujourd’hui que les données ne l’indiquent. « La vaccination change la donne », explique-t-il. « Les données de UK Biobank couvrent toute la durée de la pandémie, et de nombreuses personnes décédées au début auraient probablement été protégées si elles avaient été vaccinées. »

À l’avenir, Tavazoie espère voir des études prospectives sur le lien entre l’APOE et les résultats COVID distincts. « Nous avons fait le premier pas », dit-il. « Mais pour être cliniquement utiles, ces résultats devront être évalués dans des essais prospectifs sur l’homme qui testent les individus pour leurs génotypes APOE et tiennent compte de la disponibilité de la vaccination, quelque chose qui n’était pas disponible au début de la pandémie et améliorerait les résultats COVID à travers APOE génotypes. »

Si de futures études confirment un lien entre les résultats de l’APOE et du COVID, les cliniciens pourraient recommander que les personnes atteintes d’APOE4 ou d’APOE2 soient prioritaires pour les vaccinations, les rappels et les thérapies antivirales. Le dépistage de l’APOE est assez courant et peu coûteux, et de nombreuses personnes connaissent déjà leurs variantes APOE car des tests génétiques commerciaux tels que 23andMe l’utilisent pour évaluer le risque d’Alzheimer. Dans le même temps, Tavazoie prévient que le dépistage d’une variante génétique liée à la maladie d’Alzheimer n’est pas sans obstacles éthiques, étant donné que de nombreuses personnes préfèrent ne pas savoir si elles sont prédisposées à une maladie neurodégénérative incurable.

Pour sa part, Tavazoie prévoit également d’examiner de plus près comment l’APOE interagit avec divers systèmes biologiques. Le lien entre APOE4, Alzheimer et COVID, par exemple, soulève la possibilité que ce gène puisse jouer un rôle dans les complications neurocognitives qui surviennent chez certains patients COVID. « Nous voulons mieux comprendre la fonction de l’APOE en étudiant comment elle façonne le comportement des cellules dans ces contextes disparates de cancer, de démence et maintenant d’infection virale », dit-il.


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