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Variante rare du gène humain dans le TDAH, l’autisme expose des différences fondamentales entre les sexes

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différence de sexe

La prévalence, l’âge d’apparition et les symptômes cliniques de pratiquement tous les troubles neuropsychiatriques diffèrent entre les hommes et les femmes. Parmi les troubles avec un biais sexuel prononcé figurent le trouble déficitaire de l’attention/hyperactivité (TDAH) et le trouble du spectre autistique (TSA), où le rapport hommes/femmes diagnostiqués est d’environ 4 pour 1. Si ce rapport biaisé découle des rôles joués dans le développement du cerveau par des séquences d’ADN ou des hormones spécifiques au sexe ou reflète la manière dont les mécanismes biologiques et les influences environnementales suscitent des modèles de comportement différents chez les hommes et les femmes, reste un domaine d’investigation ouvert.

Quelle que soit leur origine, un comportement altéré dans ces troubles signale un changement dans la fonction des circuits cérébraux clés câblés au cours du développement, raffinés tout au long de la vie et coordonnés par les actions de substances chimiques du cerveau appelées neurotransmetteurs. Un neurotransmetteur vital qui joue un rôle clé dans les comportements modifiés à la fois par le TDAH et le TSA est la dopamine, dont les actions puissantes soutiennent l’initiation et la coordination motrices, la motivation, la récompense et le comportement social, ainsi que l’attention et la fonction cognitive supérieure.

Bien que les circuits cérébraux sensibles à la dopamine engagés dans ces processus soient sous surveillance depuis des décennies et, dans le cas du TDAH, soient la cible de médicaments tels que l’Adderall et le Ritalin, les différences intrinsèques dépendantes du sexe dans ces voies pourraient guider des diagnostics plus précis. et les traitements n’ont commencé que récemment à être élucidés.

Pour mieux comprendre comment les niveaux de dopamine au niveau des synapses cérébrales sont gérés, des neuroscientifiques de la Florida Atlantic University, ainsi que des collaborateurs de la faculté de médecine et des sciences de la santé de l’Université du Dakota du Nord, ont maintenant ajouté une pièce importante à ce puzzle en établissant des différences clés dans le système moléculaire. machinerie d’élimination de la dopamine dans le cerveau des souris mâles et femelles.

La nouvelle recherche publiée dans la revue Psychiatrie moléculaire et dirigé par Randy Blakely, Ph.D., professeur de sciences biomédicales au Schmidt College of Medicine de la FAU et directeur exécutif du FAU Stiles-Nicholson Brain Institute, fournit un nouvel aperçu de la façon dont le sexe détermine les mécanismes par lesquels des synapses distinctes surveillent et régulent la dopamine signalisation. De plus, l’impact des différences sexuelles décrites est particulièrement prononcé lorsque les souris expriment une variante génétique humaine trouvée chez les garçons atteints de TDAH ou de TSA.

« Souvent, en raison des hypothèses selon lesquelles la variation des hormones sexuelles obscurcira les interprétations des données et que l’utilisation d’un sexe réduira de moitié l’utilisation et les coûts des animaux sans perte d’informations clés, de nombreux chercheurs utilisant des modèles animaux pour étudier les troubles cérébraux travaillent principalement avec des hommes, encore plus raisonnable lors de la modélisation de troubles qui présentent des préjugés masculins », a déclaré Blakely.

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Dans une étude antérieure, à la recherche de changements génétiques dans les gènes régulateurs de la dopamine chez les enfants atteints de TDAH, Blakely et son équipe ont identifié une variante génétique qui modifie la fonction du transporteur de la dopamine (DAT) d’une manière particulière. Normalement, le DAT agit pour éliminer la dopamine des synapses, agissant comme un aspirateur de dopamine à l’échelle nanométrique.

Lorsque la variante DAT a été exprimée dans les cellules, cependant, elle « a reculé », crachant de la dopamine plutôt que de l’éliminer efficacement. Après avoir conçu la variante dans le génome des souris, l’équipe de Blakely a trouvé des changements dans le comportement et les réponses aux médicaments prédits par ce comportement DAT anormal, en mettant l’accent sur les traits liés aux voies liées à l’activation locomotrice, au comportement habituel et à l’impulsivité. Notamment, ces études ont été réalisées exclusivement avec des souris mutantes mâles.

Blakely et Adele Stewart, Ph.D., premier auteur du rapport, professeur adjoint de recherche en sciences biomédicales au Schmidt College of Medicine de la FAU et membre du FAU Stiles-Nicholson Brain Institute, ont reconnu qu’il y avait plus à faire, en particulier en ce qui concerne la façon dont les femelles géreraient la mutation.

La mutation DAT aurait-elle un impact sur les mêmes régions cérébrales et les mêmes comportements chez les femmes que chez les hommes ? La réponse est un non catégorique. Les femelles montrent des effets de la mutation dans des régions cérébrales non affectées chez les mâles et vice versa. D’autres travaux ont révélé que ce commutateur est dû à un retournement de circuit dans la façon dont les voies cérébrales chez les hommes et les femmes utilisent une protéine régulatrice DAT clé pour amplifier l’activité inverse du transporteur.

Les conséquences comportementales de ce schéma de régulation du DAT spécifique à la région et biaisé par le sexe sont profondes, le DAT mutant modifiant les comportements selon un schéma unique pour chaque sexe. Par exemple, les femelles mutantes semblaient plus anxieuses et avaient des problèmes de reconnaissance de la nouveauté par rapport aux femelles de type sauvage. Les mâles, en revanche, sont moins sociaux et affichent un comportement persévérant accru, des changements que l’on ne voit pas chez les femelles.

« Notre travail montre clairement que les souris DAT mutantes femelles ne sont pas » protégées « de l’impact de la mutation, mais présentent plutôt un ensemble unique de changements de comportement liés à une architecture enracinée et biaisée par le sexe du système dopaminergique », a déclaré Stewart. . « La même variante a également été trouvée chez deux garçons non apparentés atteints de TSA, un trouble qui affiche souvent aussi un TDAH comorbide. »

Fait intéressant, la seule occurrence clinique signalée de la variante DAT chez une femme impliquait un diagnostic de trouble bipolaire (TPL). Il a été suggéré que la manie et la dépression associées au trouble borderline sont liées à une signalisation altérée de la dopamine. Le groupe de Blakely a également signalé des traits d’impulsivité élevés chez une femme porteuse de la même mutation étudiée dans ce dernier article, suggérant qu’un chevauchement des traits liés à la dopamine peut également se produire entre les sexes, ou peut-être que les formes d’impulsivité (par exemple, attendre ou agir) peuvent être impliqué.

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Un cadre de « résilience » est souvent utilisé pour expliquer les écarts dans le biais sexuel observé dans les troubles neuropsychiatriques. Cependant, des preuves récentes suggèrent que le biais sexuel peut être dû, au moins en partie, à des différences de symptomologie et de comorbidités associées et à l’échec résultant des instruments de diagnostic actuels pour assurer l’identification du même trouble chez les deux sexes.

« Bien que nous comprenions qu’il existe des différences biologiques entre les cerveaux des rongeurs et des humains, des études comme la nôtre offrent une occasion importante d’explorer les mécanismes biologiques qui contribuent aux différences entre les sexes dans le risque de maladies neuropsychiatriques », a déclaré Stewart.

« Ce que notre étude montre, c’est que les généralisations comportementales entre les sexes peuvent limiter le diagnostic de maladie mentale, en particulier si un sexe traduit des altérations en signes extérieurs tels que l’hyperactivité et l’agressivité par rapport à des manifestations plus internes telles que l’apprentissage, la mémoire et l’humeur, même lorsque le même la pathologie est à l’œuvre. »

« De plus, nos travaux soutiennent l’idée que les stratégies de traitement doivent tenir compte de la dépendance sexuelle des mécanismes de signalisation neuronale plutôt que de supposer que ce qui est bon pour l’oie est bon pour le jars. En fait, de telles thérapies peuvent soit ne pas être bon pour le jars du tout, ou bon pour un type de trouble complètement différent. »

La recherche fournit un exemple clair de la façon dont les changements génétiques peuvent avoir des effets dépendants du sexe sur la physiologie et le comportement, selon que d’autres gènes corégulateurs sont naturellement exprimés par les mêmes cellules.

« Parce que la base de la réponse différentielle à la mutation DAT est la présence ou l’absence de régulation DAT dans ces deux domaines, les implications ne s’appliquent pas seulement aux quelques individus porteurs de la variante génétique ni ne se limitent au TDAH et au TSA », a déclaré Blakely. .

« Les enquêteurs explorant d’autres troubles liés à la signalisation altérée de la dopamine devraient se demander si le mécanisme que nous avons découvert pourrait entraîner des caractéristiques dépendantes du sexe de ces maladies. Par extension, nous devons maintenant déterminer si le mécanisme que nous avons découvert contribue aux manières dépendantes du sexe dans lesquelles la signalisation de la dopamine entraîne un comportement normal. »


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